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    公开号:WO1991009860A1
    申请号:PCT/JP1990/001720
    申请日:1990-12-27
    公开日:1991-07-11
    发明作者:Susumu Nakagawa；Norikazu Otake；Koji Yamada；Ryosuke Ushijima
    申请人:Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.；
    IPC主号:C07D477-00
    专利说明:
    [0001] 明 細
    [0002] 新規な力ルバぺネム誘導体 技 術 分 野
    [0003] 本発明は、新規な力ルバぺネム （7-ォキソ - 1 -ァザビシクロ [3.2.0] ヘプ タ - 2-ェン -2-カルボン酸）化合物、該化合物の製造方法および該化合物を有 効成分として含有する抗菌剤に関する。
    [0004] 背 景 技 術
    [0005] 近年、ぺニシリン類およびセファロスポリン類と同じ/ -ラクタム環を持ち ながら、 これらと基本骨格の異なった新規な /3-ラクタム抗生物質が次々と天 然から発見されている。
    [0006] 例えば、 ストレプトミセス ·力トレァ (Streptomycescattle ) の醱酵ょり 単離されたチェナマイシン（thienamycin) [ジャーナル ォブ ジ ァメリ カン ケミカル ソサエティ （J. Am. Chem. Soc.)、 第 100巻、 6491頁 (1978年)] のような天然由来のカノレバぺネム化合物が挙げられる。 チェナマ イシンは、 グラム陽性菌およびグラム陰性菌に *fして、 広範囲にわたり優れ た抗菌スぺクトルと強い抗菌力を有し、有用性の高い /3-ラクタム剤としての 開発が期待された。 しかしながら、 チェナマイシンそのものがィヒ学的に不安 定であり、 またある種の生体内酵素、 例えば腎デヒドロべプチダーゼ I (以 下、 DHP- Iと略す） により分解されて、その抗菌活性の効力を減じ、尿中回 収率が低いことが報告されている [アンチミクロビアル アジェンッ アン ド ケモテラピィ （Antimicrob. Agents Chemoter,)、 第 22卷、 62頁 (1982年)；同、 第 23巻、 300頁 (1983年)]。
    [0007] メルク （Merck) 社では、 チェナマイシンの優れた抗菌活性を維持し、 か つ、 その化学的安定性の確保を狙って、 数多くのチェナマイシン類縁体を合 成した。 その結果、 チェナマイシンのアミノ基をホルムイミ ドイル化したィ ミぺネム（imipenem) [ジャ一ナル ォブ メディシナル ケミストリイ （J. Med. Chem.) , 第 22巻、 1435頁 （1979年)] が医薬品としての実用化に至 つた。
    [0008] イミぺネムは、種々の菌種に対してチェナマイシンと同程度以上の抗菌活 性およびS-ラクタマーゼ抵抗性を保持し、特に緑膿菌に対しては、その抗菌 作用が 2〜4倍優れている。 また、イミぺネムの水溶液および固体としての安 定性は、 チェナマイシンに較べ著しく改善された。
    [0009] しかしながら、イミぺネムはチェナマイシン同様、人の腎臓で DHP- Iによ り分解されるため、 尿路感染症に使用できないだけでなく、 分解産物による 腎毒性を示す。 そのためにイミぺネムは、 単独で投与することができず、 シ ラスタチン（cilastatin) のような DHP_ I P且害剤と併用しなければならない [アンチミクロビアル アジェンッ アンド ケモテラピィ （Antimicrob. Agents Chemoter.).第 12巻 （Suppl D)、 1頁（1983年)]。 また、近年、 イミぺネムは感染症の治療および予防に頻繁に使用され、 ィミぺネムに耐性 なメチシリン高度耐性黄色ブドウ球菌やイミぺネム耐性緑膿菌が臨床の場で 増加しつつある。 これら耐性菌にイミぺネムは充分な治療効果を示していな い。
    [0010] 本発明の先行技術としては、特開昭 59- 89,683号公報、同 61- 63,678号公 報、同 6卜 83,183号公報等が挙げられる。 しかしながら、いずれの公報も、力 ルノくベネム骨格の 2位が芳香族複素環アルキルチオ基または芳香族複素環チ ォ基のィヒ合物を広範に一般的に言及しているにすぎない。
    [0011] 即ち、本発明の特徵である力ルバぺネム骨格の 2位にイソォキサゾリジニ ルチオ基またはビラゾリジニルチオ基を有する力ルバぺネム化合物は、 文献 未記載の新規な化合物であり、 文献および特許明細書等において、 全く開示 されておらず、 また示唆すらされていない。
    [0012] ^-ラクタム抗生物質は、細菌にのみ選択毒性を示し、動物細胞に対しては 影響を与えないことから、 副作用の少ない抗生物質として細菌による感染症 の治療に広く使用され、 有用性の高い薬剤である。
    [0013] しかしながら、 近年、 メチシリン高度耐性黄色ブドウ球菌および耐性緑膿 菌が免疫力の低下した患者から難治性の感染症の起炎菌として、 しばしば分 離され、 臨床上大きな問題になりつつある。 従って、 これらの耐性菌に対す る改善された抗菌力を有する抗菌剤の開発、 特に力ルバぺネム化合物におい ては、抗菌力の改善、 DHP- Iに対する安定性の改善、腎毒性の軽減、中枢神 経系に対する副作用の軽減等が強く望まれている。
    [0014] 発 明 の 開 示
    [0015] 本発明者等は、優れた抗菌力を有し、かつ DHP- Iに耐性の新規な力ルバべ ネム化合物を提供することを目的とし、 鋭意研究した。 その結果、 力ルバべ ネム骨格の 2位にィソォキサゾリジニルチオ基またはビラゾリジニルチオ基 を有する新規な力ルバぺネム化合物が、 黄色ブドウ球菌等のグラム陽性菌、 緑膿菌を含むグラム陰性菌に対して、強い抗菌力を有し、更に DHP- Iに対し ても優れた安定性を示すことを見出し、 本発明を完成した。
    [0016] 本発明は、一般式
    [0017]
    [0018] [式中、 Rは水素原子またはメチル基、 R1は水素原子、低級アルキル基、低級 アルカノイノレ基、ホルミノレ基、ホルムィミ ドイル基、ァセトイミ ドイル基、了 ミジノ基、 プロリル基または下記式
    [0019] / (CH2)nR7 R8 iii)— COCH iv)― C0 (CH2)nCH ヽ
    [0020] NH2 NH2
    [0021] (式中、 R4および R5は水素原子または低級アルキル基を示すか、 R4および R5 は隣接する窒素原子と共に、 アジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニ ノレ基またはピぺラジニル基を形成し、 R6は水酸基により置換されていてもよ い、低級アルキル基またはァリーノレ基、 R7はカルボキンノレ基、低級アルコキ シカルボニル基、 ァミノカルボニル基、 アミノ基、 低級アルキルチオ基また はグァニジノ基、 R8はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基または アミノカルボニノレ基、 mは 0な ヽし 3の整数、 nは 1ないし 3の整数を示す） で表される基、 R2は水素原子、 ヒドロキシ低級アルキル基または下記式
    [0022] V )― CON vi)— (CH2)nC0N vii)— (CH2)n0C0N (式中、 R9および R1。は水素原子または低級アルキル基を示すか、 R9および Rw は隣接する窒素原子と共に、 アジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニ ル基またはピペリジル基を形成し、 nは前記の意味を有する） で表される基、 Aはメチレン基またはカルボニル基、 Bは酸素原子または式 >NR3 (式中、 R3は水素原子、低級アルキル基、低級アルカノィル基、 ホルミゾレ基、 ホルム イミ ドイル基、 ァセトイミ ドイル基、 アミジノ基、 プロリル基または下記式 i )— CO (CH2)mN /R4 z Rs
    [0023] ii )― COCH
    [0024] ヽ R5 NH2 iii) COCH
    [0025] 2
    [0026] (式中、 R4、 R5、 R6、 R R mおよび nは前記の意味を有する） で表される 基） で表される基を示す（但し、 R、 R2および R3が共に水素原子、かつ Aが メチレン基である場合を除く）]で表される化合物またはその医薬として許容 される塩またはエステル、 それらの製造法およびそれらを有効成分とする抗 菌剤に関する。
    [0027] 前記一般式 [ I ] の化合物中、 特に一般式
    [0028]
    [0029] [式中、 R100は水素原子、低級アルキル基、 ホルムィミ ドイル基、 ァセトイ ドィノレ基、 アミジノ基、 プロリノレ基または下記式
    [0030] R6
    [0031] ii )― COCH z (CH2)nR7
    [0032] iii)— COCH
    [0033] NH2 NH2
    [0034] R8
    [0035] iv)— C0 (CH2)nCH viii)— C0 (CH2)nN
    [0036] NH2
    [0037] (式中、 R4°および R5°は水素原子または低級アルキル基、 R6、 R および nは前記の意味を有する）で表される基を示し、 Rおよび R2は前記の意味を有 する] で表される化合物または一般式
    [0038]
    [0039] [式中、 R、 II1、 R3および Aは前記の意味を有する （但し、 R1および R3が共 に水素原子の場合は除く）]で表される化合物がより好ましい薬理活性を有す る。
    [0040] 本明細書に記載された記号および用語について説明する。
    [0041] 本発明の化合物は、 基本構造
    [0042] を有し、 系統的に 7-ォキソ - 1-ァザビシクロ [3.2.0] ヘプタ - 2-ェン- 2-力 ルボン酸と呼ばれる。 本明細書では、 簡易化のために慣用的に広く使用され るカノレノくぺネム
    [0043] に基づく番号を付し、その基本構造を;！-カノレバペン- 2-ェム -3-カルボン酸と 記載する。
    [0044] 本発明は、 力ルバぺネム骨格の 1位、 5位、 6位および 8位の不斉炭素原子 に基づく光学異性体および立体異性体を包含するが、 これらの異性体で好適 な化合物は、チェナマイシンのような立体配置を有する （5i ,6S)配置 （5,6 - トランス） で、 かつ 8位の炭素原子が 配置の化合物である （5R.6S.8R) 配 置の化合物、 または 1位にメチル基を有する場合は（1R,5S,6S,8R)配置の化 合物を挙げることができる。
    [0045] 即ち、一般式 [ I ]の化合物中、好ましい立体配置を有する化合物群は、 - 般式
    [0046]
    [0047] [式中、 R、 R1. R2、 Aおよび Bは前記の意味を有する] で表される化合物で める。
    [0048] 本発明の化合物には力ルバぺネム骨格の 2位側鎖であるイソォキサゾリジ 二ルチオ基またはビラゾリジニルチオ基の不斉炭素原子に基づく立体異性体 が存在するが、 ヽずれの異性体も本発明の範囲内に包含される。
    [0049] 低級アルキル基とは、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、ィソプロピ ル基、 ri-ブチル基等の炭素数 1ないし 4個のァノレキル基を意味し、 メチル 基、 ェチル基、 プロピル基が好適である。
    [0050] 低級アルカノィゾレ基とは、ァセチル基、プロピオニル基、ァクリロイノレ基、 プロピオロイル基等を意味する。
    [0051] ァリール基とは、 フエニル基、 ナフチル基等を意味する。
    [0052] 低級ァルコキシカルポニル基とは、前記の低級ァルキル基が置換したォキ シカルボ二ノレ基を示し、 例えばメ トキシカルボ二ノレ基、 エトキシカルボニル 基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 ieri_ブトキシ カルボニル基等が挙げられ、メ トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、 tert -ブトキシカルボニル基が好適である。 '
    [0053] 低級ァノレキルチォ基とは、前記の低級アルキル基が置換したチォ基を示し、 例えばメチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、ィソプロピルチオ基、 teri-ブチルチオ基等が挙げられ、特にメチルチオ基、 ェチルチオ基、 tert-ブ チルチオ基が好適である。 ヒドロキシ低級アルキル基とは、 ヒドロキシ基が置換した前記の低級アル キル基を示し、 ヒドロキシメチノレ基、 1-ヒドロキシェチル基、 2-ヒドロキシ ェチル基、： I-ヒドロキンプロピル基、 3-ヒドロキシプロピル基等が挙げられ、 ヒドロキシメチル基、 2-ヒドロキシェチル基が好適である。
    [0054] 本発明化合物の置換基について説明する。
    [0055] Rは水素原子またはメチル基を意味する。
    [0056] R1および R3は水素原子、低級アルキル基、低級アルカノィル基、 ホルミル 基、 ホルムイミ ドイル基、 ァセトイミ ドイル基、 アミジノ基、 プロリル基ま たは下記式 ノ R6
    [0057] i )— CO ( CH2)mN ϋ ) COCH
    [0058] NH2
    [0059] / (CH2)nR7 R8 iii)― COCH iv)— CO (CH2)nCH
    [0060] NH2
    [0061] [式中、 R4および R5は水素原子または低級アルキル基を示すか、 R4および R5 は隣接する窒素原子と共に、 アジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニ ル基またはピペラジニル基を形成し、 R6は水酸基により置換されていてもよ い、 低級アルキル基またはァリール基、 R7はカルボキシル基、 低級アルコキ シカルボニル基、 ァミノカルボニル基、 アミノ基、 低級アルキルチオ基また はグァニジノ基、 R8はカルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基または ァミノカルボニル基、 mは 0ないし 3の整数、 nは 1ないし 3の整数を示す] で表される基を意味する。 また、 R1および R3は同一でも異なっていてもよ い。
    [0062] R1または R3の好適な例としては、水素原子、低級アルキル基、低級アル力 ノィル基または
    [0063] CO ( CH2)mN (式中、 R4および R5は水素原子または低級ァルキ ル基を示すか、 R4および R5は隣接する窒素原子と共に、 アジリジニル基、 ァ ゼチジニル基、 ピ口リジニル基またはピペラジニル基を形成し、 mは 0ない し 3の整数を示す） が挙げられる。 R40
    [0064] R100の好適な例としては水素原子または 一 CO (CH2)nN （式中、
    [0065] 、R50
    [0066] R40および R5Qは水素原子または低級アルキル基、 nは 1ないし 3の整数を示 す） が挙げられる。
    [0067] R1, R3または R100の具体例としては、水素原子、 メチル基、ェチル基、 rt- ブチノレ基、 ァミノカルボニル基、 N-メチルァミノカルボニル基、 N，N-ジメチ ルァミノカルボニル基、 1-アジリジニルカルボニル基、 1 -ァゼチジニルカル ボニル基、 1-ピロリジニルカルボニル基、 ピペラジニルカルボ二ノレ基、 ホル ムィミ ドイル基、 ァセトイミ ドィノレ基、 アミジノ基、 プロリル基、 グリシル 基、 3-ァラニル基、 4-ァミノブチリノレ基、サルコシル基、 N -ジメチルダリ シル基、 N,N-ジメチル - 3-ァラニル基、 N-メチル - -ァラニル基、 4 -（アミ ノメチル） ブチリノレ基、 ァラニル基、 2-ァミノブチリル基、 2-ァミノパ'レリ ル基、 セリル基、 ホモセリル基、 5-ヒドロキシノルロイシル基、 2-フエニル グリシル基、 2- (3-ヒドロキシフエニル） グリシル基、 2-(3，4-ジヒドロキシ フエニル） グリシノレ基、 な-ァスパルチル基、 4-メ トキシァスパルトイル基、 4-エトキシァスパルトイル基、 4-プロポキシァスパルトイル基、 アルギニル 基、 な-グルタミル基、 5-メ トキシグルタモイル基、 グルタミル基、 メチォ二 ル基、 リシル基、 yS-ァスパルチル基、 1-メ トキシァスパルトイル基、 1-エト キンァスパルトイル基、 1-アミノアスパルトイノレ基、 ァ-グルタミル基、 1-メ トキシグルタモイノレ基、 1-ァミノグルタモイノレ基等が挙げられ、好適なもの は、 水素原子、 メチル基、 ァセトイミ ドイル基、 アミジノ基の他、 特に天然 ァミノ酸に由来する置換基が好ましく、 グリシル基、 ^-ァラニル基、サルコ シル基、 N，N-ジメチルグリシル基、 ァラニル基、 セリル基、 2 -（3,4-ジヒド ロキシフエニル） グリシノレ基、 -ァスパルチノレ基、 4-メ トキシァスパルトイ ル基、 メチォニル基、 アルギニル基等が好適である。
    [0068] R2は水素原子、 ヒドロキシ低級アルキル基または下記式
    [0069] [式中、 R9および R1Qは水素原子または低級アルキル基を示すか、 R9および は隣接する窒素原子と共に、 アジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニ ル基またはピペリジル基を形成し、 nは 1ないし 3の整数を示す] で表される 基を意味する。 R9
    [0070] R2の好適な例としては、 水素原子または一 CON ' 、 ¾ιο [式中、 Rgおよび
    [0071] R1Qは前記の意味を有する] が挙げられる。
    [0072] R2の具体例としては、水素原子、 ヒドロキシメチル基、 2-ヒドロキシェチ ノレ基、 3-ヒドロキシプロピル基、 ァミノカルボニル基、 N-メチルァミノカル ボニノレ基、 N -ジメチルァミノカルボニル基、 1-ァジリジニルカルボニル基、
    [0073] 1 -ァゼチジニルカルポニル基、 1 -ピロリジニルカルボニル基、 ピぺリジノ力 ルボニル基、 ァミノカルボニルメチル基、 N-メチルァミノカルボニルメチル 基、 N v-ジメチルァミノカルボニルメチル基、 1 -ァジリジニルカルボニルメ チル基、 1 -ァゼチジニルカルボニルメチル基、 1-ピロリジニルカルボニルメ チル基、 ピぺリジノカルボニルメチル基、 2 -ァミノカルボニルェチル基、 2 - (N-メチルァミノカルボニル)ェチノレ基、 2- (N -ジメチルァミノカルボニル） ェチノレ基、 2- ( アジリジニルカルボニル)ェチル基、 2- ( 1 -ァゼチジニルカ ルボニル)ェチル基、 2- ( 1 -ピロリジニルカルボ二ノレ)ェチノレ基、 2-ピベリジ ノカルボニルェチル基、 3 -ァミノカルボニルプロピル基、 3- (N-メチルァミ ノカルボニル)プロピル基、 3- (N，N-ジメチルァミノカルボニル)プロピル基、 ァミノカルボニルォキシメチノレ基、 N-メチルァミノカルボニルォキシメチル 基、 N -ジメチルァミノカルボニルォキシメチル基、 1-ァジリジニルカルボ 二ルォキシメチノレ基、 1 -ァゼチジニルカルポニノレオキシメチル基、 1 -ピロリ ジニルカルボニルォキシメチル基、 ピぺリジノ力ルボニルォキシメチル基、
    [0074] 2-ァミノ力ルボニルォキシェチル基、 2- (N -メチルァミノ力ルボニルォキシ） ェチル基、 2- (N.N-ジメチルァミノ力ルポ二ルォキシ）ェチル基、 2- ( 1 -アジ リジニルカルボニルォキシ）ェチル基、 2- ( 1 -ァゼチジニルカルボ二ルォキ シ）ェチル基、 2- (卜ピロリジニルカルボニルォキシ）ェチル基、 2-ピぺリジ ノカルボニルォキシェチル基、 3-ァミノカルボニルォキシプロピル基、 3-
    [0075] (N-メチルァミノカルボニルォキシ）プロピル基、 3- (N,N-ジメチルァミノ力 ルポニルォキシ）プロピル基等が挙げられ、好適なものは、水素原子、 ヒドロ キシメチル基、 アミノカルボニル基、 I -ァジリジニルカルボニル基、 1 -ァゼ チジニノレ力ルボニノレ基、 1 -ピロリジニルカルボニル基、 ピぺリジノ力ルボニ ル基、 ァミノカルボニルメチル基、 N-メチルァミノカルボニルメチル基、 N, N-ジメチルァミノカルボニルメチル基、 1 -ァジリジニルカルボニルメチル 基、 1 -ァゼチジニルカルボニルメチル基、 1 -ピロリジニルカルボニルメチル 基、 ピペリジノカルボニルメチル基、 2-ァミノカルボニルェチソレ基、 2- (N- メチルァミノカルボニル)ェチル基、 2- (N,N-ジメチルァミノカルボ二ゾレ)ェ チル基、 2- ( 1-アジリジニルカルボニル)ェチル基、 2-U-ァゼチジニルカル ボニル)ェチル基、 2- (卜ピロリジニルカルボニル)ェチノレ基、 2-ピペリジノ カルボニルェチル基、 ァミノカルボ二ルォキシメチル基、 N-メチルァミノ力 ルポニルォキシメチル基、 2-ァミノカルボニルォキシェチル基等が挙げられ Aはメチレン基またはカルボ二ル基を意味する。
    [0076] 但し、一般式 [ I ]で表される化合物中、 R R2および R3が共に水素原子、 かつ Aがメチレン基である化合物は本発明の範囲には含まれない。
    [0077] R11は水素原子またはカルボキシノレ基の保護基を意味する。 該カルボキシル 基の保護基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピ ル基、お ri-ブチル基等の低級アルキル基；例えば 2,2，2-トリクロロェチル基、 2,2,2-トリフルォロェチル基等のハロ置換低級アルキル基；例えばァセトキ シメチル基、 プロピオニノレオキシメチル基、 ピバロイノレオキシメチル基、 1 - ァセトキシェチル基、 1 -プロピオニルォキシェチル基等の低級アル力ノィル ォキシアルキル基：例えば 1- (メ トキシカルボニルォキシ）ェチル基、卜 (エト キシカルボニルォキシ）ェチル基、 1- (ィソプロポキシカルボニルォキシ）ェチ ノレ基等の低級アルコキシカルボニルォキシアルキル基；例えば 2-プロぺニル 基、 2-クロ口- 2 -プロぺニル基、 3-メ トキシカルボ二ル- 2-プロぺニノレ基、 2- メチル- 2-プロぺニノレ基、 2-ブテニル基、 シンナミル基等の低級アルケニル 基、；例えばべンジル基、 P-メ トキシベンジル基、 3,4 -ジメ トキシベンジノレ基、 0-ニトロべンジノレ基、 -ニトロべンジノレ基、ベンズヒドリノレ基、 ビス (/) -メ ト キシフエニル）メチル基等のァラルキル基；例えば（5 -メチノレ- 2 -ォキソ - 1,3- ジォキソ一ル- 4-ィル）メチル基等の（5-置換- 2-ォキソ- 1,3-ジォキソ一ル - 4-ィル）メチノレ基；例えばトリメチルシリノレ基、 tert -プチルジメチルシリル基 等の低級アルキルシリル基；例えばィンダニル基、 フタリジル基、 メ トキシ メチル基等が挙げられ、特に 2-プロぺニル基、 -ニトロべンジル基、 -メ ト キシベンジル基、 ベンズヒドリノレ基、 iert-ブチルジメチルシリル基等力好ま しい。
    [0078] R12は水素原子または水酸基の保護基を意味する。 該水酸基の保護基として は、 例えばトリメチルシリル基、 ieri-ブチルジメチルシリル基等の低級アル キルシリノレ基；例えばメ トキシメチル基、 2-メトキシェトキシメチル基等の 低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロビラニル基；例えばべンジル 基、 ^-メ トキシベンジル基、 2,4-ジメ トキシベンジル基、 0-ニトロべンジル 基、 p -二ト口べンジル基、 トリチル基等のァラルキル基；例えばホルミル基、 ァセチル基等のァシル基；例えば ri-ブトキシカルボニル基、 2- 3―ドエチ ルォキシカルボニル基、 2,2,2-トリクロロェチルォキシカルボニル基等の低 級アルコキシカルボ二ノレ基；例えば 2-プロぺニルォキシカルボ二ノレ基、 2-ク ロロ- 2 -プロぺニルォキシカルボニル基、 3-メ トキシカルボニル -2 -プロぺニ ノレォキシカルボニル基、 2-メチノレ- 2-プロぺニルォキシカルボ二ノレ基、 2-ブ テニルォキシカルボニル基、 シンナミルォキシカルボニル基等のアルケニル ォキシカルボニル基；例えばべンジルォキシカルボニル基、 P-メ トキシベン ジルォキシカルボ二ノレ基、 0-ニトロべンジルォキシカルボニル基、 p-二ト口 ベンジルォキシカルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基等が挙げら れ、特に 2-プロぺニルォキシカルボ二ノレ基、 ニトロべンジルォキシカルボ ニル基、 tert-ブチルジメチルシリル基等が好ましい。
    [0079] —般式 [m] の化合物において、 R13、 R21、 R31、 R41、 R51、 R71、 R81および R"°は、 前記の R'、 R2、 R3、 RVR5、 R7および R8の定義に各々包含される。 R13、 R21、 R31、 R41、 R5i、 R71、 R81および R110中のァミノ基、 イミノ基および 水酸基ならびにイソォキサゾリジン環上の窒素原子は、 反応条件等により保 護する必要がある。
    [0080] 該ァミノ基またはィミノ基の保護基としては、例えばべンジリデン基、/)-ク ロロべンジリデン基、 -ニトロべンジリデン基、サリチリデン基、 な-ナフチ リデン基、 3 -ナフチリデン基等のァラルキリデン基；例えばべンジル基、) - メ トキシベンジル基、 3,4-ジメ トキシベンジル基、 0-ニトロべンジル基、 二 トロべンジル基、 ベンズヒドリソレ基、 ビス（^一メ トキシフエ二ノレ）メチノレ基等 のァラルキル基；例えばホルミノレ基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリ ノレ基、ォキサリル基、 スクシ二ル基、 ビバロイル基等の低級アルカノイノレ基； 例えばク口口ァセチル基、 ジクロロアセチル基、 トリクロロアセチル基、 卜 リフルォロアセチル基等のハロ置換低級アルカノィル基；例えばフヱニルァ セチノレ基、 フヱノキシァセチノレ基等のァリ一ルアルカノィノレ基；例えばメ ト キシカルボニル基、ェトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、 ieri -ブ トキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えば 2-ョードエチ ルォキシカルボニル基、 2,2,2-トリクロロェトキシカルボニル基等のハロ置 換低級アルコキシカルボ二ノレ基；例えば 2-プロぺニルォキシカルボニル基、 2 -クロ口- 2 -プロべニノレオキシカルボニル基、 3-メ トキシカルポニル -2-プロ ぺニルォキシカルボ ル基、 2-メチル -2-プロぺニルォキシカルボニル基、 2- ブテニルォキシカルボ二ノレ基、 シンナミルォキシカルボニル基等のアルケニ ルォキシカルボニル基；例えばべンジルォキシカルボニル基、 0-ニトロベン ジルォキシカルボニル基、 -ニトロベンジゾレオキシカルボニル基、 フヱネチ ルォキシカルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基；例えばトリメチ ルシリル基、 tert-ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基等が挙 げられ、特に、 2-プロぺニルォキシカルボニル基、 iert-ブトキシカルボニル 基、 p -二ト口べンジルォキシカルボニル基等が好ましい。
    [0081] —般式 [ I ]を有する具体的な化合物としては、例えば次の化合物が挙げら れる。
    [0082] 表における略号の意味を以下に示す。
    [0083] Me： メチノレ基
    [0084] Bt ： ェチル基
    [0085] Ac ： ァセチノレ基
    [0086] (以下余白）
    [0087] 化合物
    [0088] R R2 番号
    [0089] 1 Me XI XI
    [0090] ώ Me ri Ό一 Ux 2Url
    [0091] 3 Me H 5—一 CH2CH2OH
    [0092] 4 Me H 5— CONH
    [0093] rr
    [0094] 0 Me XI O J XliV 6 β υ n. <J
    [0095] 7 VXti R一 ΓΠ ^ Ι β - CON'
    [0096] 9 Me H 5 - CON. 1
    [0097] 10 Me H 5 - CON' 〉
    [0098] 11 Me H 5— C CONH2
    [0099] 12 Me H 5 - C¾CONHMe
    [0100] 13 Me H 5- CH2CONMe2
    [0101] 14 Me H 5 - CH2CON
    [0102] 15 Me H 5 - C¾CON' >
    [0103] 化合物
    [0104] R R2 番
    [0105] 34 Me CH = NH H
    [0106] 35 Me CH = NH 5- - CH2OH
    [0107] 36 Me CH = NH 5- - CONH2
    [0108] 37 Me CH=NH 5- -CONHMe
    [0109] 38 Me CH = NH 5- - CONMe2
    [0110] 39 Me C(=NH)Me H
    [0111] 40 Me C (= NH) Me 5- - CH2OH
    [0112] 41 Me C(=NH)Me 5- •CONH2
    [0113] 42 Me C(=NH) Me 5- - CONHMe
    [0114] 43 Me C(=NH)Me 5- - CONMe2
    [0115] 44 Me C (= NH) Me 5- CH2CONH2
    [0116] 45 Me C(=NH) Me 5- CH2CONMe2
    [0117] 46 Me C(=NH)Me 5- CH2OCONH2
    [0118] 47 Me C(=NH) Me 5- CH2OCO匪 e2
    [0119] 48 Me C (= NH) NH2 H
    [0120] 49 Me C(=NH)NH2 5- CH2OH
    [0121] 50 Me C (= NH) NH2 5- CONH2
    [0122] 51 Me C (= NH) NH2 5 - CONHMe
    [0123] 52 Me C (= NH) NH2 5- CO画 e2
    [0124] 53 Me C(=NH)NH2 5— CH2CONH2
    [0125] 54 Me C(=NH)NH2 5 - CH2CONMe2
    [0126] 55 Me C (= NH) NH2 5- CH2OCONH2
    [0127] 56 Me C(=NH) NH2 5 - C¾〇CONMe2
    [0128] 57 Me COCH2NH2 H
    [0129] 58 Me COCH2NH2 5 - CH2OH
    [0130] 化合物
    [0131] R R1 R2 番"
    [0132] 84 Me COCH (NH2) Me H
    [0133] 85 Me C0CH(NH2)Me 5 - C OH
    [0134] 86 Me COCH師 2) Me 5 - CONH2
    [0135] 87 Me COCH(NH2)Me 5-CONHMe
    [0136] 88 Me COCH(NH2)Me 5一 CONMe2
    [0137] 89 Me COCH(NH2)Me 5 - CH2CONH2
    [0138] 90 Me COCH (肌） Me 5 - CH2CONMe2
    [0139] 91 Me COCH(NH2)Me 5 - CH2OCON¾
    [0140] 92 Me COCH(NH2) Me 5 - CH2OCONMe2
    [0141] 93 Me COCH(NH2) CH2OH H
    [0142] 94 Me COCH (NH2) CH2OH 5 - C¾OH
    [0143] 95 Me COCH (NH2) CH2OH 5一 CO H2
    [0144] 96 Me COCH(NH2)CH2OH 5一 CONHMe
    [0145] 97 Me COCH (NH2) C¾OH 5 - CONMe2
    [0146] 98 Me COCH (風） CH2OH 5一 CH2CONH2
    [0147] 99 Me COCH(NH2)CH2OH 5 - CHzCO画 e2
    [0148] 100 Me COCH(NH2)CH2OH 5一 C¾OCONH2
    [0149] 101 Me COCH(NH2)CH2OH 5 - C¾OCO匪 e2
    [0150] 102 Me COCH( H2)CH2COOH H
    [0151] 103 Me eOCH(NH2)CH2COOH 5一 C¾OH
    [0152] 104 Me COCH (NIL) CH'COOH 5 - CONHo
    [0153] 105 Me COCH (NH2) CH2COOH 5 - CONHMe
    [0154] 106 Me COCH(NH2)CH2COOH 5 - C0NMe2
    [0155] 107 Me COCH(NH2)CH2COOH 5一 CH2CONH2
    [0156] 108 Me COCH (NH2) CH2COOH 5 - CH2CONMe2
    [0157] 化合物
    [0158] R R1 R2 号
    [0159] 145 H CH = NH 5- CH20H
    [0160] 146 H CH = NH 5— CONH2
    [0161] 147 H CH = NH 5 - CONHMe
    [0162] 148 H CH = NH 5 - CO画 e2
    [0163] 149 H C (= NH) Me H
    [0164] ' 150 H C(=NH)Me 5 - CH2OH
    [0165] 151 H C(=NH)Me 5 - CONH2
    [0166] 152 H C (= NH) Me 5 - CONHMe
    [0167] 153 H C (= NH) Me 5 - CONMe2
    [0168] 154 H C(=NH) Me 5 - CH2CONH2
    [0169] 155 H C(=NH)Me 5 - CH2CONMe2
    [0170] 156 H C (= NH) Me 5— C¾0C0NH2
    [0171] 157 H C (= NH) Me 5 - CH2OCONMe2
    [0172] 158 H C(= H)NH2 H
    [0173] 159 H C (= NH) NH2 5- CH20H
    [0174] 160 H C(=NH)NH2 5- CONH2
    [0175] 161 H C(=NH)NH2 5- CONHMe
    [0176] 162 H C (= NH) NH2 5- CONMe2
    [0177] 163 H C(=NH) H2 5- CH2C0NH2
    [0178] 164 H C(=NH) H2 5- CH2CONMe2
    [0179] 165 H C (= NH) NH2 5- CH2OCONH2
    [0180] 166 H C(=NH)NH2 5- C¾0C0NMe2
    [0181] 167 H COCH肌 H
    [0182] 168 H C〇CH肌 5- CH2OH
    [0183] 169 H COCH2N¾ 5- CONH2
    [0184] i
    [0185] 化合物 R R1 R2 番号
    [0186] 195 H COCH(NH2)Me 5一 CH2OH
    [0187] 196 H COCH(NH2)Me 5 - CONH2
    [0188] 197 H COCH(NH2)Me 5一 CONHMe
    [0189] 198 H COCH(NH2)Me 5一 CONMe2
    [0190] 199 H COCH(NH2)Me 5一 CH2CONH2
    [0191] 200 H COCH(NH2)Me 5― C¾C0NMe2
    [0192] 201 H COCH(NH2)Me 5一 CH2OCONH2
    [0193] 202 H COCH (NH2) Me 5 - CH20C0腹 e2
    [0194] 203 H C0CH(NH2)CH20H H
    [0195] 204 H COCH(NH2)CH2OH 5一 CH2OH
    [0196] 205 H COCH(NH2)CH2OH 5-CONH2
    [0197] 206 H COCH (風） C¾OH 5一 CONHMe
    [0198] 207 H COCH (NH2) CH20H 5一 CONMe2
    [0199] 208 H COCH(NH2)CH2OH 5一 CH2CONH2
    [0200] 209 H COCH (NH2) C¾OH 5一 CH2C0NMe2
    [0201] 210 H COCH(NH2)C¾OH 5 - CH2OCONH2
    [0202] 211 H COCH(NH2)CHzOH 5一 CH2OCONMe2
    [0203] 212 H COCH (国 CH2C00H H
    [0204] 213 H COCH(NH2)CH2COOH 5― CH20H
    [0205] 214 H COCH (国 CH2COOH 5 - CONH2
    [0206] 215 H COCH(NH2)CH2COOH 5一 CONHMe
    [0207] 216 H COCH (NH2) CH'COOH 5一 CONMe,
    [0208] 217 H COCH (国 CH2COOH 5一 CH2CONH2
    [0209] 218 H C0CH(NH2)CH2C00H 5 - CH2CONMe2
    [0210] 219 H COCH(NH2)C¾COOH 5 - CH2OCONH2
    [0211] 220 H COCH(NH2)CH2COOH 5 - CH20C0NMez
    [0212]
    [0213] ィ匕合物
    [0214] R R' R3 A 番 号
    [0215] Me し H = JNii しリし] l2J llMe し H2
    [0216] 291 Me CH = ΝΉ し 0し Me2 し H2 92 Me し H = J Xl し Uし ϋ2し Jtl2iNli2 し ϋ2
    [0217] 293 Me し H = NH し Uし し JizJN JtlMe し ϋ2
    [0218] Z9 Me し H = NH しリし ϋ2し i^WMez し
    [0219] 295 Me CH = NH し ϋし H CNH2 し Qti し ¾
    [0220] 296 Me CH = NH COCH (NH2) CH2C〇〇H CH2
    [0221] 297 Me し H = NH CUCH CNxi2 し JI2し ϋ·Νϋ2 し H2
    [0222] Me 一 し UUtitJNJn Jし し *JI Me2 Lrl2 zyy Me し 一 iNrl θ Xl し 12 oUU Μβ し卜 ΓΪ) Μβ M6 し J¾ Γ1
    [0223] oUl Me し (一 Nri) Me JCt し ϋ2
    [0224] Me し 一 J Me し し ±1― Ull2 し oU Me し Λ= J xl Me し ϋ2し =し L し H2
    [0225] 304 Me C(=NH) Me CH〇 CH2
    [0226] 305 Me C (= NH) Me Ac CH2
    [0227] 306 Me C (= NH) Me CONH2 CH2
    [0228] 307 Me C(=NH) Me CONHMe CH2
    [0229] 化合物
    [0230] R R3 A 番 号
    [0231] 344 Me Ac COCH2C¾NH2 CH2
    [0232] 345 Me Ac COCH2CH2 HMe CH2
    [0233] 346 Me Ac COCH2CH2NMe2 C¾
    [0234] 347 Me Ac COCH (NH2) CH2OH CH2
    [0235] 348 Me Ac COCH (NH2) CH2COOH C
    [0236] 349 Me Ac COCH (NH2) CH2CONH2 C¾
    [0237] 350 Me Ac COCH (NH2) C¾CONMe2 CH2
    [0238] 351 Me COCHzNHs H CH2
    [0239] 352 Me COCH2NH2 Me CH2
    [0240] 353 Me COCH2NH2 Et CH2
    [0241] 354 Me C0C¾ H2 CH2CH - CH2 CH2
    [0242] 355 Me COCH風 CH2OCH CH2
    [0243] 356 Me COCH2NH2 CHO CH2
    [0244] 357 Me COC¾NH2 Ac CH2
    [0245] 358 Me COCH2NH2 CONH2 CH2
    [0246] 359 Me C0C¾NH2 CONHMe CH2
    [0247] 360 Me COCH肌 CONMe2 CH2
    [0248] 361 Me COCH^z CON ^] CH2 化合物
    [0249] so. a R FT R3 A 番 号
    [0250] Μ6 しリし Jrl2iNI 2 CON し rig 丄 VL6 し Uし J¾i、 i2
    [0251] し。NJ し XI2
    [0252] Ot>4 Μβ Γ* ΪΤ, V
    [0253] _ iNTll し il2 οοο Μβ し ±1— iNxl し H2
    [0254] ODD Μβ し uし H2i i 2 し、一 Ι ΐ 1V16 し JTl2 CT Μβ し Uし ils! J U UU xl2i ll2 LXI2 Ό β し Uし ϋ2· ϋ2 UULIlaL Ι ΐνΙβ し Jt 2
    [0255] Me し ϋ2
    [0256] ->^ττ τττ O Λ»ττ · τττ (Ό Me し Uし H2iNil2 しリし ίΐ2し ϋ2ΐ ■¾
    [0257] Οί丄 Μβ しリし ±121 し Uし il2し _tl2i JrlMe し■¾ Ι Δ me レリし Ιΐ2丄 リし i2し■t zi iYlSs し JTl2
    [0258] 373 Me COCH肌 COCH(NH2)C¾OH CH2
    [0259] 374 Me COC¾NH2 COCH(NH2)CH2COOH CH2
    [0260] 375 Me GOCH2NH2 COCH(NH2)CH2CONH2 C¾
    [0261] 376 Me COCH風 COCH (NH2) CH2CONMe2 CH2 化合物
    [0262] R R' R3 A 番 号つ
    [0263] 377 H H H CH2
    [0264] 378 H H Me CH2
    [0265] 379 H H Ac C¾
    [0266] 380 H H CONHz CH2
    [0267] 381 H H CO Me2 CH2
    [0268] 382 H H CON^ NH CH2
    [0269] 383 H H CH = NH CH2
    [0270] 384 H H C(=NH)Me CH2
    [0271] 385 H H COCKtNHz CH2
    [0272] 386 H H COCHz Mez CH2
    [0273] 387 H H COCH2CH2NHMe CH2
    [0274] 388 H H COCH2CH2NMe2 CH2
    [0275] 389 H H COCH(NH2)CH2OH CH2
    [0276] 390 H H C0CH(NH2)CH2C00H CH2
    [0277] 391 H H COCH (NH2) CH2CONH2 CH2
    [0278] 392 H H COCH (NH2) CH2CONMe2 CH2 化合物
    [0279] R R' R3 A
    [0280] *S" 一つ
    [0281] 393 H Me H C¾
    [0282] 394 H Me Me CH2
    [0283] 395 H Me Ac CH2
    [0284] 396 H Me CONH2 CH2
    [0285] 397 H Me CONMe2 CH2
    [0286] 398 H Me CON^NH CH2
    [0287] 399 H Me CH = NH CH2
    [0288] 400 H Me C (= NH) Me CH2
    [0289] 401 H Me COC¾NH2 CH2
    [0290] 402 H Me COC¾NMe2 CH2
    [0291] 403 H Me COCHzCHz HMe CH2
    [0292] 404 H Me COCH2GH2NMe2 CH2
    [0293] 405 H Me COCH (NH2) CH2OH CH2
    [0294] 406 H Me COCH (NH2) CH2COOH CH2
    [0295] 407 H Me COCH (NH2) CH2CONH2 CH2
    [0296] 408 H Me COCH (NH2) CH2CONMe2 CH2
    [0297]
    [0298]
    [0299] 化合物
    [0300] R R1 R3 A 番 号
    [0301] 441 Me H H CO
    [0302] 442 Me H Me CO
    [0303] 443 Me H Ac CO
    [0304] 444 Me H CONH2 CO
    [0305] 445 Me H CONMe2 CO
    [0306] 446 Me H CON^NH CO
    [0307] II
    [0308] 447 Me H CO
    [0309] 448 Me H C (= NH) Me CO
    [0310] 449 Me H COCHzNHa CO
    [0311] 450 Me H C0C¾NMe2 CO
    [0312] 451 Me H COCH2CH2NHMe CO
    [0313] 452 Me H COCH2C¾NMe2 CO
    [0314] 453 Me H COCH (NH2) C¾OH CO
    [0315] 454 Me H C0CH (NH2) CH2C00H CO
    [0316] 455 Me H COCH (NH2) C CO跳 CO
    [0317] 456 Me H COCH (NH2) CH2CO画 e2 CO 化合物
    [0318] R R' R3 A
    [0319] 473 Me Ac H CO
    [0320] 474 Me Ac Me CO
    [0321] 475 Me Ac Ac CO
    [0322] 476 Me Ac CONH2 CO
    [0323] 477 Me Ac CONMe2 CO
    [0324] 478 Me Ac CON. NH CO
    [0325] 479 Me Ac CH = NH CO
    [0326] 480 Me Ac C (= NH) Me CO
    [0327] 481 Me Ac COCHJSTHz CO
    [0328] 482 Me Ac COCHzNMea CO
    [0329] 483 Me Ac COCH2CH2NHMe CO
    [0330] 484 Me Ac COCH2C 画 e2 CO
    [0331] 485 Me Ac COCH (NH2) C¾OH CO
    [0332] 486 Me Ac COCH (NH2) CHzCOOH CO
    [0333] 487 Me Ac COCH (NH2) CH2C0NH2 CO
    [0334] 488 Me Ac COCH (NH2) CH2CONMez CO
    [0335]
    [0336] 化合物
    [0337] ¾ & R R' R3 A
    [0338] 521 H Me H CO
    [0339] 522 H Me Me CO
    [0340] 523 H Me Ac CO
    [0341] 52 H Me CONH, CO
    [0342] 525 H Me CONMe, CO
    [0343] 526 H Me. CO
    [0344] 527 H Me CH = NH CO
    [0345] 528 H Me C (= NH) Me CO
    [0346] 529 H Me ■COCH,NH2 CO
    [0347] 530 H Me COCH NMe CO
    [0348] 531 H Me COCH2CH2NHMe CO
    [0349] 532 H Me COCH2C¾匿 e2 CO
    [0350] 533 H Me COCH (NH2) CH2OH CO
    [0351] 534 H Me COCH (NH2) CH2COOH CO
    [0352] 535 H Me COCH (NH2) CH2CONH2 CO
    [0353] 536 H Me COCH (NH2) C¾CONMe2 CO 化合物
    [0354] R R, R3 A 番 号つ
    [0355] 553 H COCH具 H CO
    [0356] 554 H COCH2NH2 Me CO
    [0357] 555 H COC¾NH2 Ac CO
    [0358] 556 H COCH 2'NH,2 CONH2 CO
    [0359] 557 H COCH2NH2 CO画 e2 CO
    [0360] 558 H COCHzNHz CON'^ H CO
    [0361] 559 H COCHzNHz CH = NH CO
    [0362] 560 H COCH2NH2 C (= NH) Me CO
    [0363] 561 H COCH2NH2 COCH2NH2 CO
    [0364] 562 H COCHzNH2 COCH2NMe2 CO
    [0365] 563 H COCH2NH2 COCHaCHzNHMe CO
    [0366] 564 H COCH2NH2 COCH2C¾NMe2 CO
    [0367] 565 H COCH2NH2 COCH (NH2) CH2OH CO
    [0368] 566 H COCH2NH2 COCH (NH2) CH2COOH CO
    [0369] 567 H COCH具 COCH (NH2) CH2CONH2 CO
    [0370] 568 H COCH2跳 COCH (NH2) CH2CONMe2 CO ― S 4—―
    [0371] 一般式 [ I ]の化合物は、常法により医薬として許容される無毒性塩または エステルとすることができる。
    [0372] —般式 [ I ]の化合物の無毒性塩としては、医薬上許容される慣用的なもの を意味し、力ルバぺネム骨格の 3位のカルボキシル基または 2位側鎖のィソォ キサゾリジン環もしくはビラゾリジン環上の塩形成可能な窒素原子または R R2もしくは R3に置換するカルボキシル基もしくはァミノ基における塩類 を挙げることができる。
    [0373] カルボキシル基における塩基性付加塩としては、 例えばナトリウム塩、 力 リゥム塩等のアル力リ金属塩；例えば力ルシゥム塩、 マグネシゥム塩等のァ ルカリ土類金属塩；例えばァンモニゥム塩；例えばトリメチルァミン塩、 ト リェチルァミン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 エタノールァミン塩、 ジェ 夕ノールァミン塩、 トリェタノールァミン塩、 プロカイン塩等の脂肪族ァミ ン塩；例えば N V* -ジべンジルェチレンジアミン等のァラルキルァミン塩；例 えばピリジン塩、 ピコリン塩、 キノリン塩、 イソキノリン塩等の芳香族複素 環ァミン塩；例えばテトラメチルアンモニゥム塩、 テトラエチルアンモニゥ ム塩、 ベンジルトリメチルアンモニゥム塩、 ベンジルトリェチルアンモニゥ ム塩、 ベンジルトリブチルアンモニゥム塩、 メチルトリオクチルアンモニゥ ム塩、テトラプチルアンモニゥム塩等の第 4級アンモニゥム塩；例えばアルギ ニン塩、 リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
    [0374] イソォキサゾリジン環もしくはビラゾリジン環上の塩形成可能な窒素原子 または 、 R2もしくは R3に置換するァミノ基における酸付加塩としては、例 えば塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 りん酸塩、 炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩 等の無機酸塩；例えば酢酸塩、 プロピオン酸塩、 乳酸塩、 マレイン酸塩、 フ マール酸塩、 酒石酸塩、 りんご酸塩、 くえん酸塩、 ァスコルビン酸塩等の有 機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸 塩、 p -トルェンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばァスパラギン酸塩、グ ルタミン酸塩等の酸性ァミノ酸塩等が挙げられる。
    [0375] 一般式 C I ] の無毒性エステルとしては、力ルバぺネム骨格の 3位のカルボ キシノレ基または 2位のイソォキサゾリジン環もしくはビラゾリジン環上の R R2もしくは R3に置換するカルボキシル基における医薬上許容される慣用的な ものを意味する。 例えばァセトキシメチル基、 ビバロイルォキシメチル基等 のアルカノィルォキシメチル基とのエステル、 1 - (エトキシカルボニルォキ シ） ェチル基等のアルコキシカルボニルォキシアルキル基とのエステル、 フ タリジル基とのエステル、 （5-メチル -2-ォキソ - 1,3-ジォキソール -4-ィル） メチル基等の .(5-置換- 2-ォキソ - 1,3 -ジォキソ一ノレ- 4-ィノレ） メチル基との エステルが挙げられる。
    [0376] 次に、 本発明の一般式 [ I ] で表される化合物の製法について説明する。 本発明の一般式 [ I ] の化合物は、 一般式
    [0377]
    [0378] [式中、 Rは水素原子またはメチル基、 R11は水素原子またはカルボキシル基の 保護基、 R12は水素原子または水酸基の保護基を示す]で表される化合物また はその反応性誘導体と一般式
    [0379]
    [0380] [式中、 R21は水素原子、保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基ま たは下記式 9
    [0381] vii)— (CH2)n0C0N
    [0382] (式中、 R9および R1。は水素原子または低級アルキル基を示すか、 R9および R'° は隣接する窒素原子と共に、 アジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニ ル基またはピぺリジル基を形成し、 ηは 1ないし 3の整数を示す)で表される 基、 R"°は水素原子、ィミノ基の保護基、低級アルキル基、低級アルカノィル 基、 ホルミル基または保護されていてもよい、 ホルムイミ ドイル基、 ァセト ィミ ドィノレ基、 アミジノ基もしくはプロリノレ基または下記式
    [0383] R4' R6' i ')— C0 (CH2)mN ii，）一 COCH
    [0384] R5' NHR' (CH2)nR7' R 81
    [0385] 1')— COCH z iv')— CO (CH2)nCH
    [0386] NHR'3 ヽ NHR Ϊ3
    [0387] (式中、 R13は水素原子またはァミノ基もしくはイミノ基の保護基、 R41および R51は水素原子、低級アルキル基またはアミノ基もしくはィミノ基の保護基を 示すか、 R41および R51は隣接する窒素原子と共に、 アジリジニル基、 ァゼチ ジニル基、 ピロリジニル基または保護されていてもよいピペラジニル基を形 成し、 R61は保護されていてもよい水酸基により置換されていてもよい、低級 アルキル基またはァリ一ル基、 R71は保護されていてもよいカルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァミノカルボニル基、保護されていてもよい アミノ基、 低級アルキルチォ基または保護されていてもよいグァニジノ基、 R81は保護されていてもよいカルボキシル基、低級アルコキシカルポ二ル基ま たはアミノカルボニル基、 mは 0ないし 3の整数、 nは前記の意味を有する） で表される基、 Aはメチレン基またはカルボニル基、 Bは酸素原子または式 >NR3' {式中、 R31は水素原子、ィミノ基の保護基、低級アルキル基、低級ァ ルカノィル基、 ホルミル基または保護されていてもよい、 ホルムイミ ドイル 基、 ァセトイミ ドイル基、 アミジノ基もしくはプロリル基または下記式
    [0388] R4 ノ R6 i ')— CO (CH2)mN ii ')— COCH
    [0389] R5, NHR13
    [0390] (式中、 R6、 R13、 R41、 R51、 R51、 R71、 R81、 mおよび nは前記の意味を有する） で表される基 } で表される基を示す（但し、 R11Dおよび R31が共に水素原子ま たはィミノ基の保護基、かつ R21が水素原子、かつ Aがメチレン基である場合 を除く）] で表される化合物とを反応させて、一般式
    [0391] [式中、 R、 n. R12、 R21、 Ru Aおよび Bは前記の意味を有する] で表され る化合物とし、 要すれば、 一般式 [IV] の化合物の保護基を除去することに より製造することができる。
    [0392] —般式 [Π ]の化合物と一般式 [m] の化合物との反応は、一般式 [ H] の 化合物として、 その反応性誘導体を使用するのが良好^ ある。即ち、 一般式 [ Π ] の化合物に不活性有機溶媒中、 塩基の存在下で活性化試薬を反応させ て、 一般式
    [0393] [式中、 R、 R11および R12は前記の意味を有し、 Yは脱離基を示す] で表され る反応性誘導体に誘導することができる。
    [0394] 反応に使用する不活性有機溶媒としては、 例えばジェチルエーテル、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トノレエン、 クロ口ベンゼン、 塩ィヒ メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 トリクロロェチレ ン、ァセトン、酢酸ェチル、ァセトニトリノレ、 N -ジメチルホ ^ムァミ ド、へ キサメチルりん酸トリアミ ド等または上記溶媒の混合物であり、 特にァセト 二トリル、 ベンゼンが好ましい。
    [0395] 反応に使用する塩基としては、 例えばトリメチルアミン、 トリェチルァミ ン、 -ジィソプロピルェチルァミン、 N-メチルモルホリン、 N-メチルピロ リジン、 N-メチルピぺリジン、 Ν,Ν-ジメチルァ二リン、 1,8-ジァザビシク口 [5.4.0] ゥンデ力- 7-ェン （DBU)、 1，5-ジァザビシクロ [43.0] ノナ - 5-ェ ン （DBN) 等の第 3級脂肪族ァミン；例えばピリジン、 4-ジメチルァミノピ リジン、 ピュリン、 ルチジン、 キノリン、 ィソキノリン等の芳香族ァミンが 挙げられ、特に N -ジィソプロピノレエチルァミン、 トリェチルァミンが好ま しい。
    [0396] 反応に使用する活性化試薬としては、 例えばトリフルォロ酢酸無水物、 メ タンスルホン酸無水物、 トリフルォ口メタンスルホン酸無水物、 P—トルェン スルホン酸無水物等の酸無水物；例えばメタンスルホニルク口リ ド、 P-トル エンスルホニルクロリ ド、 ジフヱニルクロ口ホスファート等の酸クロリ ド等 が挙げられ、 特にジフエ二ルクロロホスファートが好ましい。
    [0397] —般式 [Π ']の基 Υは脱離基を意味し、例えばトリフルォロアセトキシ基、 メタンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、 p -ト ルエンスルホニルォキシ基、ジフヱノキシホスホリルォキシ基等が挙げられ、 特にジフヱノキシホスホリルォキシ基が好ましい。
    [0398] 反応は一般式 [ Π ] の化合物 1モルに対して、塩基 1〜3モノレ、好ましくは 1〜： L.5モル、 活性化試薬 1〜1.2モルが使用される。
    [0399] 反応は一 40〜50°C、好ましくは一 20〜2(TCの温度範囲で行 ヽ、通常 0.5~
    [0400] 3時間で定量的に完結する。
    [0401] 反応終了後、常法に従って処理して、一般式 [I ]の反応性誘導体 [ Π ']が 定量的に得られる。
    [0402] 一般式 [Π '] の化合物は単離し、 または単離することなく一般式 [m] の ィ匕合物と反応することができる。 反応は、 前記の不活性有機溶媒および塩基 を用いて行われ、一般式 [Ε'] の化合物 1モルに対して、塩基 1〜2モル、好 ましくは 1〜1.5モル、一般式 [m] のィ匕合物 1〜： 1.2モルが使用され、— 40〜 50 °C、好ましくは— 20〜20 °Cの温度範囲で行われ、通常 0.5〜3時間で定量 的に完結する。
    [0403] また、一般式 [IV]の化合物は、一般式 [H ]の化合物から、一段階で製造 することもできる。 即ち、一般式 [H]の化合物から誘導した一般式 [ Π ']の 反応性誘導体を単離することなく、 同一反応系で一般式 [m] の化合物を反 応させて、一般式 [IV] の化合物を効率良く製造することができる。一段階 で行う場合には、一般式 [ Π ] のィ匕合物 1モルに対して、塩基 2〜4モル、好 ましくは 2.5〜3.5モルを用いる。
    [0404] 反応終了後、通常の処理を行い一般式 [IV]で表される粗生成物を得、精製 することなく脱保護反応に付すことができるが、粗生成物 [IV] は結晶化ま たはシリカゲノレ等によるカラムクロマトグラフィーに付し、精製することが 好ましい。
    [0405] このようにして得られた一般式 [IV] の化合物から、 必要に応じて、 水酸 基、 アミノ基、 イミノ基およびカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組 み合せて行うことにより、 一般式 [ I ] の化合物を得ることができる。 保護基の除去はその種類により異なるが、 常法に従って、 例えば加溶媒分 解、 ィヒ学的還元または水素化により行われる。
    [0406] 前記一般式 [IV] において、水酸基および Zまたはァミノ基もしくはィミノ 基の保護基が、 例えばべンジルォキシカルボ二ノレ基、 ニトロべンジルォキ シカルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基で、 カルボキシノレ基の保 護基が、 例えばべンジノレ基、 ニトロべンジノレ基、 ベンズヒドリル基等のァ ラルキル基である場合には、例えば酸化白金、 白金線、 白金黒等の白金触媒； 例えばパラジウム黒、 酸化パラジウム、 ノ ラジウム一炭素、 水酸化パラジゥ ム一炭素等のパラジゥム触媒を用 ヽる接触水素化により保護基を除去するこ とができる。
    [0407] 接触水素化反応に用いる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、テ トラヒドロフラン、 ジォキサン、 酢酸等またはこれらの有機溶媒と水もしく はりん酸塩の緩衝液等との混合溶媒が挙げられる。
    [0408] 反応は、 1〜4気圧の水素ガス気流下に 0〜50°Cの温度範囲で、 0.5〜4時間 で完結する。
    [0409] 前記一般式 [IV]において、水酸基および Zまたはァミノ基もしくはィミノ 基の保護基が、 例えばァリノレオキシカルボニル基で、 カルボキシル基の保護 基が、 例えばァリル基である場合には、 ァリル基の捕捉剤を含有する不活性 有機溶媒中、 有機可溶性のパラジウム錯体触媒を反応させて保護基を除去す ることができる [マッコムゼ （McCombie) 等の方法、 ザ ジャーナル ォブ オーガニック ケミストリイ （J. Org. Chem.)、第 47巻、 587〜590 頁 （1982年） 参照]。
    [0410] 反応に用いる溶媒としては、例えばァセトン、 ジェチルエーテル、テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 塩化メチレン、 ク ロロホルム等またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
    [0411] 可溶性パラジゥム錯体としては、 例えばテトラキス （トリフヱニルホスフ イン） パラジウム等が挙げられる。
    [0412] ァリル基の捕捉剤としては、例えば 2-ェチルへキサン酸ナトリウム、 2-ェ チルへキサン酸カリウム、 ピロリジン、 ピぺリジン、 水素化トリブチルすず 等を挙げることができる。
    [0413] 反応は、一般式 [IV] の化合物 1モルに対して、触媒 0.01〜0.5モル、 求核 剤 1〜6モルを使用し、 一 10〜50 °Cの温度範囲、 好ましくは 0〜30 °Cの温度 範囲で行われ、 通常 0.5〜3時間で完結する。
    [0414] また、前記一般式 [IV]において、水酸基おょひブまたはァミノ基もしくは ィミノ基の保護基が 0-ニトロべンジルォキシカルボニル基で、カルボキシル 基の保護基が 0-ニトロべンジル基である場合には、光反応によって保護基を 除去することができる [アミット （Amit)等の方法、ザ ジャーナル ォブ オーガニック ケミストリイ （J. Org. Chem.).第 39巻、 192〜196頁（1974 年） 参照]。
    [0415] 保護基の除去反応の終了後、 通常の処理法により、例えばシリ力ゲルまた は吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、 凍結乾燥または結 晶化等の操作により、一般式 [ I ] の化合物を単離することができる。
    [0416] 尚、一般式 [IV]の化合物の 3位のカルボキシル基の保護基が、例えばァセ トキシメチル基、 ビバロイルォキシメチル基等の低級アル力ノィルォキシァ ルキル基；例えばメ トキシメチル基、 インダニル基、 フタリジル基等である 場合、 このようなエステルは生体内で生理的に加水分解されるので、保護基 を除去することなく、 直接、 ヒトまたは動物に投与することができる。
    [0417] 一般式 [II]で表される出発原料は、例えば、 Rが水素原子である場合、ザ ルツマン（Salzmann)等の方法 [ジャーナル ォブ ジ アメリカン ケミ カル ソサエティ （J. Am. Chem. Soc).第 102卷、 6161〜6163頁（1981 年） 参照]； Rがメチル基である場合、 シー （Shih)等の方法 [ヘテロサイク ルズ （Heterocycles)、第 21巻、 29〜40頁 （1984年） 参照] またはそれら に準ずる方法に従い製造することができる。
    [0418] 本発明の化合物は、 各種のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して強い 抗菌活性を示す。 その代表例として実施例で例示される本発明の化合物の抗 菌活性を、バウエル（Bauer)等の方法 [ジ アメリカン ジャーナル ォブ クリニカル ノ、。ソロジィ （Amer. J. Clin. Pathol.)、第 45卷、 493頁（1966 年)] によるディスク拡散検定によって測定を行った。 チェナマイシンまたは ィミぺネムを内部標準として使用した。
    [0419] 試験ィヒ合物の MICは、試験化合物を含有するディスクによって生じた阻止 円径からハンフレー （Humphrey) およびライトボウン（Lightbown) によ つて報告された計算式 [ザ ジャーナル ォブ ジヱネラル ミクロバイオ ロジィ （J. Gan. Microbiol.)、第 7巻、 129頁 （1952年)] を使用して計算 された。 各菌種毎に MICの幾何平均を求めチェナマイシンとの活性比を計算 した。
    [0420] 抗菌効力は、チェナマイシン （= 1.0) との割合で示され、数字が大きいほ ど活性が強い。
    [0421] 本発明ィヒ合物の抗菌力を比較化合物として、イミぺネム（imipenem)を用 いて測定した。 その結果を表 1に示す。 表 1 抗菌効力'〉
    [0422]
    [0423] 1) 試験化合物の C/チェナマイシンの Cによる活性比
    [0424] 本発明の化合物は、種々のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して優れ た抗菌活性を有し、 これら病原菌を起炎菌とするヒトの細菌感染症の治療お よび予防に、 抗菌剤として有用な化合物である。 本発明の抗菌剤に感受性の ある代表的な病原体としては、例えばスタフイロコッカス Staphylococcus) 属、ェンテロコッカス (Enterococcus)属、ェシエリキ了 (Escherichia)属、 ェンテロバクタ一 (Enterobacter) 属、 クレブシエラ Clebsielki) 属、 セラ チァ （ S画 tia ) 属、 プロテウス Proteus ) 属、 シユー ドモナス (Pseudomonas) 属等の菌種を挙げることができ、 特にメチシリン耐性ス夕 フ ィ ロ コ ッ カ ス · ァ ゥ レ ウ ス （ Methicillin resistant Staphylococcus aureus) およびチェナマイシン耐性シュードモナス ·エルギ - .ノーサ. (Thienamycm resistant Pseudomonas aeruginosa)に対して優れ た抗菌活性を示した。
    [0425] 本発明の化合物は、各々の化合物によって異なるが、 DHP- 1に対して極め て安定であり、 かつ物理ィヒ学的安定性および水に対する溶解性にも優れてい る
    [0426] 本発明化合物は、当分野で公知の固体または液体の賦形剤の担体と混合し、 非経口投与、経口投与、 外部投与に適した医薬製剤の形で使用することがで きる。 主なものは、 局所的または注射による非経口的 （静注または筋注） な 投与である。 医薬製剤としては、例えば注射剤、 シロップ剤、乳剤等の液剤； 錠剤、カプセル剤、粒剤等の固形剤；軟膏、坐剤等の外用剤等が挙げられる。 これらの製剤には、必要に応じて塩基、助剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、吸 収促進剤、 界面活性剤等の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。 添加剤としては例えば注射用蒸留水、 リンゲル液、グルコース、 しょ糖シロ ップ、 ゼラチン、食用油、 カカオ脂、 エチレングリコール、 しょ糖、 とうも ろこし激粉、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク等が挙げられる。
    [0427] 投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別、投与形態、投与回数等によって 異なるが、 通常、 成人に対しての好ましい日用量は有効成分約 5〜50 mgZkg、子供に対しての好ましい日用量は約 5〜25mg/kgの範囲にあり、 1日当り 1回または数回に分けて投与するのが好ましい。
    [0428] 本発明の化合物は、必要に応じてシラスタチン [(Z)- 7- (L-ァミノ- 2-カル ボキシェチルチオ） - 2-(2，2-ジメチルシクロプロパンカルボキサミ ド) -2-へ プテノイン酸ナトリウム]等の DHP-IP且害剤 [特開昭 56 - 81518号公報、欧 州特許出願第 28,778号、 ジャーナル ォブ メディシナル ケミストリイ (J. Med. Chem.)、第 30巻、 1074頁 （1987年)] と組合せて投与すること もできる。
    [0429] 実施例および参考例
    [0430] 実施例および参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明は これらによって何ら限定されるものではない。
    [0431] 実施例および参考例の薄層クロマトグラフは、 プレートとして Silicagel 60F245 (Merck)を、 検出法として UV検出器またはニンヒドリン発色法を用 いた。 カラム用シリカゲルとしては Wakogel® C-300 (和光純薬） を、 逆層 カラム用シリカゲルとして LC-SORB®SP- B- ODS (Chemco)を用いた。 高 速液体ク口マトグラフとしては、 JASCO® 800シリーズ （日本分光） を用 ヽ た。 NMRスぺクトルは、重ジメチルスルホキシドまたは重クロ口ホルム溶液 で測定する場合には内部基準としてテトラメチルシラン （TMS) を用い、重 水溶液で測定する場合には 2,2-ジメチル- 2-シラペンタン- 5-スルホナ一ト (DSS) を用い、 XL-200 (200MHz； Varian) または R-40 (90 MHz；日 立） 型スぺクトロメータを用いて測定し、 全 <5値を ppmで示した。 NMR測定における略号の意味を以下に示す c
    [0432] S シンク"レツト
    [0433] d ダブレツ卜
    [0434] トリブレッ ト
    [0435] q クヮノレテツ ト
    [0436] ABq AB型クヮルテツ ト
    [0437] dd ダブノレ ダブレツ ト
    [0438] m マルチプレツト
    [0439] br ブロード
    [0440] J カップリング定数
    [0441] Hz ヘルツ
    [0442] DMSO-de 重ジメチルスルホキシド
    [0443] CDCla 重クロロホソレム
    [0444] D2〇
    [0445] 反応式における略号の意味を以下に示す。
    [0446] Ac ァセチル基
    [0447] Boc tert -ブ、トキシカノレボニル基
    [0448] Cbz ベンジルォキシカルボニル基
    [0449] Me メチル基
    [0450] Ms メタンスルホニル基
    [0451] PNB -ニトロベンジル基
    [0452] PNZ ニトロべンジルォキシカルボニノレ基
    [0453] TBDMS tert-ブチルジメチルシリノレ基
    [0454] 実施例 1
    [0455] カリウム （5i ，6S)-6- [( )- 1-ヒドロキシェチル] -2- (イソォキサゾリジ ン- 4-ィルチオ） - 1 -力ルバべン- 2-ェム - 3-カルボキシラート
    [0456] 1)
    [0457] ァリル - -卜ヒドロキシェチル] -2-ォキソ -卜力ルバペナ ム -3-カルボキシラート （360mg, 1.42mmo^)のァセトニトリル（15π^)溶 液に、 0 °Cで窒素気流中、即 -ジィソプロピルェチルァミン （0.743m , 4.27 mmoi) およびジフエ二ル クロ口ホスフアート （0.325m , 1.57mmoi) を 滴下し、混合液を同温度で 1.5時間撹拌した。 反応液に N-ァリルォキシカル ボニル -4-メルカプトイソォキサゾリジン（272mg, 1.44mmo^) のァセトニ トリル（5m^)溶液を 0°Cで滴下し、混合液を同温度で 1時間撹拌した。 反応 液を酢酸ェチル （70m ) に加え、 有機層を水、希塩酸、 5 %炭酸水素ナトリ ゥム水溶液および飽和食塩水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧下で濃縮した。 油状残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラ フィー （Wakogel® C- 300) に付し、 へキサン—齚酸ェチル ひ： 1) で溶出 することにより、ァリル（5R,6S)-2- (N-ァリゾレオキシカルボ二ルイソォキサ ゾリジン- 4-ィルチオ) -6- [( ） - 1-ヒドロキシェチノレ] - カルバペン- 2-ェ ム- 3-カルボキシラート （460mg,収率： 76.6 %) を得た。
    [0458] IR KBr) era 1： 1770, 1720, 1450, 1380, 1320, 1210
    [0459] NMR {CDC ) δ ： 1.35 (3H,d, J = 6Hz) , 3.0~4.36 (10H,m), 4,60〜
    [0460] 4.90 (4H,m) , 5.22—5.52 (4H,m), 5.84—6.08 (2H,m)
    [0461] 2)
    [0462]
    [0463] ァリノレ （5i ,6S) - 2 - (N-ァリルォキシカルボ二ルイソォキサゾリジン- 4- ィルチオ) - 6- [ 0 ) - 1 -ヒドロキシェチル] -：! -カルくぺン- 2-ェム - 3-カルボ キシラート （450mg, 1.07mmoi) のアセトン （20π^) 溶液に、 氷冷下で窒 素気流中、 トリフェニルホスフィン（84mg, 0.32mmo^)、水素化トリブチル すず (0.631m^, 2.34mmo^)およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ ラジウム ひ 23mg, 0.106mmo^) を加えた。 反応溶液を氷冷下で 30分間、更 に室温で 30分間撹拌した。 反応液に氷冷下、 0.5M 2-ェチルへキサン酸力 リウムー酢酸ェチル溶液 （2.35mi L175mmo) を滴下した。 反応液を氷冷 下で 20分間撹拌した後、沈殿物を濾取した。 沈殿物に水（ 1^) を加え、不 溶物を濾去した。 濾液を逆相カラムクロマトグラフィー （LC-SORB® SP- B-ODS) に付し、 水で溶出することにより、 標記化合物 （176mg,収率： 48.8%) を得た。
    [0464] IR (KBr) cm—1 1760, 1590, 1390
    [0465] NMR ΦζΟ) δ 1.36 (3H,dJ = 6Hz)
    [0466] HPLC
    [0467] カラム YMC®-Pack ODS-A, 5 , 4.6 ø x 150mm
    [0468] 移動相 0.01Mりん酸緩衝液 （pH6.5) /MeOH (90/10)
    [0469] l.OmiZmin
    [0470] 40 °C
    [0471] 検出： UV 290nm
    [0472] 保持時間： 3.2min
    [0473] 実施例 2
    [0474] カリウム （1 , 5S6S) - 6-〔 (i ) - 1 -ヒドロキシェチル] -2- (ィソォキサゾリ ジン- 4-ィルチオ） -1-メチノレ- 1 -カノレバペン- 2 -ェム- 3-カルボキシラート 1)
    [0475]
    [0476] ァリル （li ,5S6S)- 6-[(i )-l-ヒドロキシェチノレ] -：! -メチノレ- 2-ォキソ- カル ペナ厶- 3 -力ルボキシラート （31 Omg, 1.16mmo ) よ 実施例 1 - 1) と同様に反応を行い、 ァリル （1尺 5S6S)-2-(N-ァリルォキシカルボ二 ルイソォキサゾリジン- 4-ィルチオ) -6-[(R)-卜ヒドロキシェチル メチ ル - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボキシラート （268mg,収率： 52.7 %) を 得た。
    [0477] NMR (CDC£3) δ： 1.26 (3H,d,J = 7Hz), 1.33 (3H,d,J = 6Hz) , 4.66〜 4.88 (4H,m) , 5.14-5.52 (4H,m), 5.97 (2H,m)
    [0478] 2)
    [0479]
    [0480] ァリル （1 ， 5S,6S) - 2- (N-ァリルォキシカルボ二ルイソォキサゾリジン-
    [0481] 4-ィルチオ) - 6 - ヒドロキシェチル ]-卜メチル- 1-力ルバペン- 2-ェ ム -3-カルボキシラート （268mg, 0.61mmoi)より実施例卜 2) と同様に反 応を行い、標記化合物のジァステレオマー A (22mg，収率： 10.2 %)、 ジァ ステレオマー B (16mg,収率： 7.4 %) およびその混合物 (1： 1, 34mg,収 率： 15.8 % を得た。
    [0482] IR (KBr) cm—1： 1750, 1600, 1390, 1270
    [0483] NMR (DzO) δ ： 1.36 (3H,d,J = 7Hz) , 1.44 (3H,d,J = 6Hz)
    [0484] HPLC；
    [0485] カラム： YMS®-Pack ODS- A, 5 μ , 4.6 φ x 150mm
    [0486] 移動相： 0.01Mりん酸緩衝液 （pH6.5) ZMeOH (90Z10)
    [0487] 丄. Om / min
    [0488] 40 °C
    [0489] 検出： UV 290nm
    [0490] 保持時間： ジァステレオマー A 5.47min
    [0491] ジァステレオマー B 6.86min
    [0492] 実施例 3
    [0493] カリウム （5 , 6S) - 2- (N-グリシルイソォキサゾリジン- 4-ィルチオ） - 6- JI -ヒドロキシェチノレ]-卜カノレバペン- 2-ェム- 3-カルボキシラート 1)
    [0494] ァリル （5i ,6S)-6-[(R)-卜ヒドロキシェチル] -2-ジフエノキシホスホ リルォキシ - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボキシラート （350mg, 0.72 mmoi) のァセトニトリル （15mi) 溶液に、 氷冷下で窒素気流中、 NN-ジィ ソプロピルェチルァミン （0.14m^， 0.80mmoめ、 次に N-(N-ァリルォキン カルボニルダリシル） -4-メルカプトイソォキサゾリジン （180mg, 0.73 mmoi) のァセトニトリル（5mO溶液を滴下した。 反応液を 2時間撹拌した 後、反応溶液に酢酸ェチル（50m^) を加えた。 有機層を水および飽和食塩水 で洗浄し、 減圧下で濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (Wakogel® C-300) に付し、 酢酸ェチルで溶出することにより、 ァリル (5i ，6S)-2-[N- (N-ァリルォキシカルボ二ルグリシル）イソォキサゾリジン- 4-ィルチオ] -6- [( ） - 1 -ヒドロキシェチル] - ]1 -カノレノくぺン- 2-ェム- 3-力ル ボキシラート （313mg,収率： 90.2 %) を得た。
    [0495] NMR (CDC£3) δ ： 1.31 (3H,d,J = 8Hz), 4.38 (2H,d,J = 6Hz), 5.20— 5.54 (4H，m), 5.95 (2H,m)
    [0496] 2)
    [0497]
    [0498] ァリノレ （5i ,6S) - 2- IN- (N-ァリルォキシカルボニルグリシノレ）イソォキ サゾリジン- 4-ィルチオ] -6-[(R)-:i-ヒドロキシェチノレ] -卜力ルバペン - 2 - ェム -3-カルボキシラート （305mg, 0.62mmof) より実施例卜 2) と同様に 反応を行い、 標記化合物のジァステレオマー Aおよび Bの混合物 （5： 1, 22mg,および 1： 1, 35mg,収率： 22.7%) を得た。
    [0499] IR (KBr) cm—1 ： 1760, 1660, 1600, 1390
    [0500] NMR (D20) δ ： 1.45 (3H,d,J = 6Hz), 3.42 (2H'm), 3.63 (lH.m), 3·80〜4.10 (3H，m)
    [0501] HPLC；
    [0502] カラム： YMC®-Pack ODS-A, 5 μ, 4.6 φ x 150mm
    [0503] 移動相： 0.01Mりん酸緩衝液 （pH6.5) ZMeOH (90ノ 10)
    [0504] LOmi/min
    [0505] 40 °C
    [0506] 検出： UV 290nm
    [0507] 保持時間： ジァステレオマ一 A 2.46min
    [0508] ジァステレオマー B 2.47min
    [0509] 実施例 4
    [0510] カリウム （1 ， 5S，6S) - 2- (N-グリシルイソォキサゾリジン- 4-ィルチオ） - 6- [( ） -1-ヒドロキシェチル] -1-メチル -1 -力ルバペン- 2-ェム- 3 -—力； キシラート
    [0511] 1)
    [0512] ァリル （li ，5S,6S)-6-[(i )-:i-ヒドロキシェチル] -卜メチル- 2-ォキソ- 1-カノレバべナム- 3-カルボキシラート （300mg, 1.12mmo ) および N-(N- Ύリルォキシカルボ二ルグリシル） -4-メルカプトイソォキサゾリジン (300mg, 1.22mmo ；参考例 8の化合物） を用いて実施例 1) と同様の反 応を行い、 ァリノレ （1 , 5S,6S)-2-[N-(N -ァリルォキシカルボニルダリシ ル)イソォキサゾリジン- 4-ィルチオ]- 6-[(R)-l-ヒドロキシェチル] -1-メ チル- 1 -カノレバペン- 2 -ェム- 3 -カルボキシラート （229mg,収率： 41.2%)を 得た。
    [0513] IR (KBr) cm"1： 1770, 1710, 1530
    [0514] NMR (CDC£3) δ： 1.26 (3H,d, J = 8Hz) , 1.34 (3H,d, J = 7Hz) , 5.20- 5.52 (4H,m), 5.96 (2H,m) 2)
    [0515] 前記反応で得られた化合物（227mg, 0.46mmc^を用いて、実施例 1-2) と 同様の反応を行い標記化合物 （25mg,収率： 13,3 %) を得た。
    [0516] NMR (D20) δ ： 1.36 (3H,d, J = 7Ηζ) , 1.42 (3H,d,J = 6Hz)
    [0517] HPLC；
    [0518] カラム YMC®-Pack ODS-A, δμ, 4.6Φ 150mm
    [0519] 移動相 0.01M りん酸緩衝液 （pH6.5) MeOH (80/20) 流速 l.Omi/ min
    [0520] 温度 40 °C
    [0521] 検出 UV 290nm
    [0522] 保持時間 4.35および 485min
    [0523] 実施例 5
    [0524] ナトリウム (U ，5S,6S) - 2 - [( / , 5 ) -5 -ァミノカルボ二ルイソォキサゾ リジン- 4-ィルチオ] -6-[(R)-l-ヒドロキシェチル] -1-メチル -1-カノレバべ ン -2-ェム -3-カルボキシラート
    [0525] 1)
    [0526]
    [0527] (4^,5 ） -4-ァセチルチオ- 5-ァミノカルボニル- N-()-ニトロベンジルォ キシカルボニル）イソォキサゾリジン（102mg, 0.276mmo )のメタノール溶 液 （4.0m に氷冷下で 2Ν 水酸化ナトリウム （0.28mi, 0.56mmoi) を加 え、 この溶液を 1時間撹拌した。 反応液に 6Ν 塩酸（0.10m^， 0.60m ) を加 え、 次いでこの溶液を水中に注ぎ、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を乾燥 (MgS ) し、濃縮して粗製の（4R,5/ )-5-ァミノカルボ二ノレ- 4-メルカプト- N - (p-二トロベンジルォキシ力ルポニル)ィソォキサゾリジンの残渣を得た。 この残渣に ニトロべンジル （lR,5S，6S) - 2-ジフヱノキシホスホリルォキ シ - 6- [ 0 ) - 1 -ヒドロキシェチル：！-卜メチル-卜カノレノくぺン- 2-ェム - 3 -カル ボキシラート ひ 31mg, 0.22mmo^) およびァセトニトリル （6.5mi) を加え て溶解した。 この溶液に氷冷下で N.N-ジイソプロピルェチルァミン （46 ， 0.26mmoi) を加えた。 反応溶液を室温まで昇温し、 次いで一夜撹拌した後、 酢酸ェチルで希釈した。 有機層を飽和重曹水で洗浄し、乾燥（MgS04) し、濃 縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Wakogel® C- 300, 5 %メタノール一酢酸ェチノレ） に付し、 -二トロべンジル （1 5S, 6S) -2- [(4R, 5i ) - 5-ァミノカルボニル -N- ( -二ト口べンジルォキシカルボ ニル)イソォキサゾリジン- 4-ィルチオ] - 6- [( ）- 1 -ヒドロキシェチノレ] - 1 - メチル - 1 -力ルバペン- 2-ェム -3-カルボキシラート （67mg,収率：45 %) を フ^ ·ο
    [0528] NMR CDC δ： 1.28 (3H,d,J = 6Ηζ) , 1.34 (3H,d,J = 6Hz) , 3.30 (2Η， m) , 3·80〜4.08 (2H,m) , 4.30 (3H,m), 4.88 (lH,d, J = 6Hz) , 5.38 (2H,ABq, JAB = 14Hz,厶リ AB = 48Hz) , 7.66 (2H,d,J = 8Hz) , 8.24 (2H，d,J = 8Hz)
    [0529] 2)
    [0530] 前記反応で得られた化合物 （67mg, O.lOmmoi) をテトラヒドロフラン (6.7mO、 0.1M 3- (モノレホリノ） プロパンスルホン酸緩衝液 （pH6.5， 6.7 m£) およびエタノール （0.67mi) の混液中、 10 %パラジウム炭素触媒 (70mg) を用いて室温で 2時間接触還元した。 触媒を濾別した後、 濾液を酢 酸ェチルで洗浄し、 次いで減圧下で約 3π ^まで濃縮した。 濃縮液を逆相シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （LC- SOLB® SP- B- ODS, 5 %メタノー ル） に付し、 目的画分を濃縮 ·凍結乾燥して標記化合物 （33mg,収率： 87 %) を得た。
    [0531] IR (勝） cm" 1： 3400, 1740, 1690, 1600, 1400 NMR (DzO) 6 ： 1.10 (3H,d,J = 6Hz), 1.20 (3H,d,J = 6Hz), 3.40 (2H, m), 3.82 (lH,m), 4.08 (IH.m), 4.20 (2H,m), 4.38 (IH.m), 4.94 (lH，d，J = 6Hz)
    [0532] HPLC；
    [0533] カラム： YMC®-Pack ODS-A, 5β, 4.6Φ x 150mm
    [0534] 移動相： 0.01M りん酸緩衝液 (pH6.5) ZMeOH (80/20) 流速： 0.8miZmin
    [0535] 温度： 40 °C
    [0536] 検出： UV 290nm
    [0537] 保持時間： 3.2min
    [0538] 実施例 6
    [0539] ナトリウム （5 ，65)-2- [( / , 5i )- 5- (ジメチルァミノカルボニル)イソ ォキサゾリジン- 4-ィルチオ] - 6 - [ CR) - 1 -ヒドロキシェチノレ] - 1 -カノレノ 'ぺ ン- 2-ェム - 3-カルボキシラート
    [0540] 1)
    [0541] 実施例 5- 1) の方法に従って、 （4i ，5 ) -4-ァセチルチオ- 5-ジメチルアミ ノ力ルボニル -N- -二トロベンジルォキシ力ルボニル）ィソォキサゾリジン (56mg, O.Hmmoi) を用いて 4-メルカプト化合物とし、 次いで ニトロべ ンジル （5R,6S)- 2-ジフヱノキシホスホリノレオキシ -6-[0 )-トヒドロキシ ェチノレ] -；! -力ルバペン- 2 -ェム- 3-カルボキシラート （65mg, O.llmmoi)を 作用させて、 ニトロべンジル （5 ， 6S)- 2- [(4«, 5i )-5-ジメチルアミノ 力ルボニル -N- (P-二トロベンジルォキシ力ルボニル）ィソォキサゾリジン- 4-ィルチオ] - 6 - [ 0 ) - 1 -ヒドロキシェチノレ]- 1 -カノレバペン- 2 -ェム - 3 -カル ボキシラー卜 （63mg,収率： 82 %) を得た。
    [0542] NMR {CDCh) δ ： 1.38 (3H,d,J = 6Hz), 2.92 (3H,s), 3.14 (3H,s) , 3.28 (3H,m), 4.00-4.40 (4H,m), 5.02 (lH，d，J = 6Hz) , 5.38 (2H， ABq, JAB = 14Hz, A AB = 46Hz), 7.64 (2H,d,J = 8Hz), 8.24 (2H, d，J = 8Hz)
    [0543] )
    [0544] 前記反応で得られた化合物（63mg, 0.092mmo^)を用いて実施例 5- 2) と 同様の方法により標記化合物 （16mg,収率： 4%) を得た。
    [0545] IR (KBr) cm—1： 3400, 1740, 1640, 1600, 1400
    [0546] NMR ( 20) δ ： 1.20 (3H,d,J = 6Hz), 2.86 (3H,s), 3.00 (3H,s)， 3.08 (2H,m), 3.30 (lH,m), 4.05—4.45 (4H,m)， 5.22 (IH.d.J = 6Hz) HPLC；
    [0547] カラム： YMC®-Pack ODS-A, 5μ, 4.6Φ x 150mm
    [0548] 移動相： 0.01M りん酸緩衝液 (pH6.5) ZMeOH (90,10)
    [0549] ： l.OmiZmin
    [0550] 検出： UV 290nm
    [0551] 保持時間： 7.1min
    [0552] 実施例 7
    [0553] カリウム—（5i ,6S)-6 - トヒドロキシェチノレ] -2-(2-メチル -3-ォキ ソピラゾリジン- 4-ィルチオ） - 1 -カルバぺン- 2-ェム- 3-力ルボキシラ 卜 1)
    [0554]
    [0555] ァリル （3S,5R,6S)-6-[(i )-卜ヒドロキシェチル] -2 -ォキソ -卜力ルバ ぺナム- 3-カルボキシラート （355mg, 1.40mmoi) のァセトニトリル （15 £) 溶液に、 窒素気流中、 0°Cで N，N-ジイソプロピルェチルァミン （0.733 rn^ 4.21mmo 、 次いでジフエ二ルクロロホスフアート （0.32mi, 1.54 mmoi) を滴下し、 この反応溶液を同温度で 1.5時間撹拌した。 次いで、 1 -ァ リルォキシカルボニル -4-メルカプト -2-メチル -3-ォキソビラゾリジン (305mg, 1.42mmoめのァセトニトリル（5m )溶液を 0°Cで滴下した。 0°C で 1時間撹拌した後、反応溶液を酢酸ェチル（70mi)に注いだ。 有機層を水、 希塩酸、 5%炭酸水素ナトリゥム水溶液の順で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで 乾燥し、 減圧下で濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (Wakogel® C-300) に付し、 へキサン-酢酸ェチル （1 : 2) で溶出するこ とにより、 ァリル （5兄 6S 2- (1-ァリルォキシカルボニル -2-メチル -3 - ォキソビラゾリジン- 4-ィルチオ) -6-[(R)-l-ヒドロキシェチル] -1-カノレバ ペン- 2-ェム -3-カルボキシラート （460mg,収率： 72.9 %) を得た。
    [0556] NMR {CDC ) δ： 1.46 (3H,d，J = 7Hz), 3.29 (lH，s), 4.73 (4H，m), 5.10〜5.55 (4H,m), 5.96 (2H,m)
    [0557] 2)
    [0558]
    [0559] 前工程で得られた化合物（450mg， l.Ommoi)のアセトン（20m >溶液に、 氷冷下、窒素気流中、 トリフヱニルホスフィン （79mg, 0.30mmo^)、水素化 トリブチルすず（0.592n^， 2.2ramof)およびテトラキス（トリフエニルホス フィン）パラジウム （116mg， O.lmmo を加え、 この溶液を同温度で 30分 間、 室温で 30分間撹拌した。 氷冷下で反応溶液に 0.5M 2-ェチルへキサン 酸カリウム （2.2m > を加え、 この溶液を同温度で 20分間撹拌し、 次いで沈 殿物を濾取した。 この沈殿物に水（15π^) を加え、不溶物を濾去した。 この 濾液を逆相力ラムクロマトグラフィー （LC- SORB® SP- B- ODS) に付し、 水で溶出し、 目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、 標記化合物のジ ァステレオマー A,B (206mg, 56.6%) を得た。
    [0560] IR (KBr) cm—1： 1760, 1680, 1590, 1390
    [0561] NMR (.D20) δ： 1.35 (3H,d,J = 7Hz), 3.12 (3H，s), 3.96 (lH.m) HPLC；
    [0562] カラム： YMC®-Pack ODS- A, 5μ, 4.60 x 150mm
    [0563] 移動相： 0.01M りん酸緩衝液 （pH6.5) /MeOH (90/10) 流 速： LOm /min
    [0564] 温 度： 40で
    [0565] 検 出： UV290mm
    [0566] 保持時間： 2.5minおよび 2.95min (1： 1)
    [0567] 実施例 8
    [0568] ナトリウム （5R,6S)-6-[(i )-l-ヒドロキンェチル ]-2- (卜メチルピラゾ リジン- 4-ィルチオ） -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボキシラート
    [0569] 1)
    [0570]
    [0571] 4-ァセチルチオ- 1-メチル -2-(p-ニトロべンジルォキシカルボニル） ビラ ゾリジン （338mg, l.Ommo 参考例 20-6) で得られた残渣） のメタノール (6mi) 溶液に 2N 水酸化ナトリウム水溶液 (0.36n^, 0.72mmoi) を加え、 この溶液を室温で 1時間撹拌した。 反応液に 6N 塩酸 (0. 2m£, 0.72mmo ) を加えた後、 反応液を水中に注ぎ、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を乾燥 (MgS04) し、減圧下で濃縮して 4-メルカプト- 1-メチル -2- -ニトロベン ジルォキシカルボニル） ビラゾリジンの残渣を得た。
    [0572] 2)
    [0573]
    [0574] ニトロべンジル （3 , 5i ,6S)- 6- [(R)- 1-ヒドロキンェチル ]-2-ォキ ソ- 1-カノレバべナム- 3-カルボキシラート （248mg, OJlmmoi) のァセトニ トリル（5mi)溶液に 0°Cで N，N-ジィソプロピルェチルァミン（0.15m^， 0.85 mmoi) とジフェニル クロ口ホスフアート （0.15mi, OJlmmoi)を加えた。 反応液を同温度で 1時間撹拌した後、 ジイソプロピルェチルアミン （0.15 m£, 0.85醒 οί) および前記反応で得られた 4-メルカプト- 1 -メチル - 2— () - ニトロベンジルォキシカルボニル） ピラゾリジンの残渣のァセトニトリル (l.Om ) 溶液を反応液に加えた。 反応液を室温まで昇温し、 さらに 1時間撹 拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を乾燥 (MgS04) し、減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Wakogel® C- 300, 30m£, 5 %メタノー ル—酢酸ェチノレ） に付し、 -二トロべンジル （5i ,6S)-6-[(i )-l-ヒドロキ シェチノレ] -2- [卜メチル- 2 - ()-ニトロべンジルォキシカルボ二ノレ） ビラゾリ ジン- 4-ィルチオ]- 1-カノレバペン- 2-ェム -3-カルボキシラート （250mg,収 率： 40%) を得た。
    [0575] 3)
    [0576]
    [0577] 前記反応で得られた化合物 （250mg， 0.40mmoめ のテトラヒドロフラン (4.0mi) と 0.1M 3- (モルホリノ） プロパンスルホン酸ナトリウム緩衝液 (2.0mi) の溶液に 10%パラジウム炭素触媒 （100m を加え、 この溶液を 1 時間水素雰囲気下で撹拌した。 触媒を濾別し、 得られた濾液をジェチルエー テル、次に塩化メチレンで洗浄した。 水層を 10〜20°Cで減圧下で濃縮した。 析出した不溶物を濾別し、 その濾液を逆相カラムクロマトグラフィー （LC- SORB® SP-B-ODS, Chemco, 50m£, 10%メタノール水溶液） に付し、 目 的物を含む画分を集め、 減圧下で濃縮、 次いで凍結乾燥することにより標記 化合物の粉末（20mg, 4-ァセチル- 1 -メチル- 2 - (>-ニトロベンジルォキン力 ルポニル） ビラゾリジンからの収率： 6.4%) を得た。
    [0578] IR (KBr) cm—1 ： 3400, 1760, 1620, 1400
    [0579] NMR (D20) 6: 1.22 (3H,d，J = 6Hz), 2.52 (3H,s), 2.7—3.5 (6H,m), 3.90 (2H,m), 4.18 (2H，m)
    [0580] 実施例 9
    [0581] ナトリウム （5i ,6S)- 2-(l-ァセチルピラゾリジン- 4-ィルチオ） -6- [( ） - 1-ヒドロキシェチノレ] -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボキシラート 1) 実施例 8-1) と同様にして 1-ァセチル -4-ァセチルチオ- 2-( -ニトロベン ジルォキシカルボニル） ビラゾリジン （623mg,参考例 21-3) で得られた残 渣） を用いて 1-ァセチノレ- 4 -メルカプト- 2-(p-ニトロベンジルォキンカルボ ニル） ビラゾリジンの残渣を得た。
    [0582] 2)
    [0583] 実施例 8 - 2) と同様にして ニトロべンジル （3i ,5i,6S)-6-[(R)-卜ヒ ドロキシェチゾレ ]-2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボキシラート （473mg, 1.28mmoめ を用 、てェノールホスフアートとした後、 前記反応で得られた 1-ァセチル- 4-メルカプト -2- (P-ニトロべンジルォキシカルボニル） ピラゾ リジンを反応させて、 ニトロべンジル （5i ，6S)-2- [卜ァセチル -2- (ρ-二 トロペンジノレオキシカルボニル） ビラゾリジン- 4-ィルチオ] -6- [(R)-l-ヒ ドロキシェチノレ] -1-力ルバペン- 2 -ェム- 3-カルボキシラート （416mg,収 率： 47%) を得た。
    [0584] NMR (CDCi3) δ ： 1.36 (3H，d,J = 8Ηζ) , 2.08 (3H,s)
    [0585] 3)
    [0586] 実施例 8- 3) と同様にして、 前記反応で得られた化合物 （410mg, 0.626 mmoi) を用いて標記化合物の粉末 （21mg,収率： 9.8 %) を得た。 NMR (D20) δ： 1.20 (3H,d,J = 8Hz), 2.12 (3H,s)
    [0587] 実施例 10
    [0588] ナトリウム （5i ，6S) -2-（1 -ァセチノレ- 2 -グリシルビラゾリジン- 4-ィル チォ) -6-「 1- ドロキシェチル] - 1 -力ノレパ'ぺン- 2-ェム- 3-カルボキシ ラート
    [0589] 1)
    [0590] 一 PNZ 実施例 8-1) と同様にして卜ァセチル -4-ァセチルチオ- 2- [N-( -ニトロ ベンジルォキシカルボニル） グリシル] ピラゾリジン （430mg, l.Olmmoi, 参考例 22-5) で得られた化合物） を用いて卜ァセチル- 2-[N-(p-ニトロべ ンジノレォキシカルボ二ノレ） ダリシル] -4-メルカプトビラゾリジンの残渣を得 た。
    [0591] 2)
    [0592] 一 PNZ 実施例 8- 2) と同様にして ニトロべンジル （3R,5R,6S) - 6-[(R) -：! -ヒ ドロキシェチル] -2-ォキソ -1-カノレバべナム- 3-カルボキシラート （317mg, 0.91mmai) を用いてエノ一ルホスフアートとした後、 前記反応で得られた 卜ァセチノレ- 2 - [N-(/>-二トロべンジルォキシカルボニル） グリシノレ]- 4-メル カブトビラゾリジンを反応させて、 -ニトロべンジル （5R,6S)-2-[l-ァセ チル- 2- [N- ニトロベンジルォキシカルポニル） グリシノレ]ピラゾリジン- 4-ィルチオ] - 6 - [ 0 ) - 1 -ヒドロキシェチノレ] -：! -力ノレノくぺン- 2 -ェム- 3-カル ボキシラート （305mg,収率： 47 %) を得た。
    [0593] NMR (CDCi3) δ ： 1.36 (3H,d,J = 8Ηζ)， 2.18および 2.19 (3Η,それぞ れ s)， 5.22 (2H,m)， 5.22-5.58 (2H,m), 7.50~7.70 (4H，m)， 8.24 (4H,d，J = 8Hz) 3)
    [0594]
    [0595] 実施例 8- 3) と同様にして、 前記反応で得られた化合物 （300mg, 0.42 mmoi) を用いて標記化合物 （21mg,収率： 12.5 %) を得た。
    [0596] IR (KBr) cm -1 ： 3400, 1760, 1640， 1400
    [0597] NMR (D20) δ： 1.24 (3H,d,J = 8Hz)
    [0598] 実施例 11
    [0599] ナトリウム （5i ，6S)-2-(l-ジメチルァミノカルボ二ルピラゾリジン- 4- ィルチオ） - 6- [ (R) - 1 -ヒドロキシェチル] - 1 -カノレバペン- 2-ェム - 3 -力ルボ キシラート
    [0600] 1)
    [0601] 実施例 8-1) と同様にして 4 -ァセチルチオ - 1-ジメチルァミノカルボ二ル- 2- (P-二トロベンジルォキシカルポニル） ピラゾリジン（0.78&約 0.53匪 0 参考例 23-3) で得られた残渣） を用いて ジメチルァミノカルボニル -4-メ ルカプト -2- (P-ニトロべンジルォキシカルボニル） ビラゾリジンの残渣を得
    [0602] 2)
    [0603]
    [0604] 実施例 8- 2) と同様にして i>-ニトロべンジル （3R,5R,6S)-6- トヒ ドロキンェチル ]-2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボキシラート （280mg, 0.80mmoi) を用いてエノ一ルホスフアートとした後、 前記反応で得られた 1-ジメチルァミノカルボニル - 4 -メルカプト- 2- (^-二ト口ベンジルォキシカ ルボニル） ピラゾリジンを反応させて、 p-二トロベンジル （5i ，6S) -2- Π - ジメチルァミノカルボニノレ- 2- (P-二ト口べンジルォキシカルボ二ノレ） ピラゾ リジン- 4-ィルチオ] -6- [ (R)- l-ヒドロキシェチノレ] - 1-力ルバペン- 2-ェム- 3 -カルボキシラート （276mg,収率： 50 %) を得た。
    [0605] NMR (CDC£3) δ ： 1.36 (3H,d, J = 6Ηζ) , 3.00 (6H,s)， 3.20 (3H,m), 3.60-4.50 (7H,m), 5.28 (2H,br s), 5.40 (2H,ABq, JAB = 14Hz， A AB = 46HZ), 7.54 (2H,d，J = 8Hz)， 7.66 (2H,d,J = 8Hz), 8.24 (4H,d,J = 8Hz)
    [0606] 3)
    [0607]
    [0608] 実施例 8- 3) と同様にして、 前記反応で得られた化合物 （276mg, 0.40 mmo を用いて標記化合物の粉末 （24mg，収率 ·· 15 %) を得た。
    [0609] IR (KBr) cm" 1： 3400, 1760, 1620, 1500, 1440, 1400
    [0610] NMR (DzO) δ : 120 (3H,d，J = 6Hz), 2.84 (6H,s), 3.18 (6H,m), 3.94 (2H,m), 4.16 (2H,m)
    [0611] 参考例 1
    [0612] N -ァリルォキシカルボニノレ- 4-ヒドロキシイソォキサゾリジン
    [0613] 4-ヒドロキンイソォキサゾリジン塩酸塩 [1.5g、 11.95mmo^ ;アムライキ ィ （Amlaiky)等、ザ ジャーナル ォブ オーガニック ケミストリイ ひ. Org. Chem.)、 第 47巻、 517〜523頁 （1982年） により製造] の塩化メチレ ン （30m ) 懸濁液に、氷冷下、 トリエチルアミン （4.4m , 31.6mmoi) およ びァクリルクロ口ホルマ一ト （1.75m^， 16.5mmoi)を滴下した。 反応液を同 温度で 2時間撹拌後、反応液に塩化メチレン （100m ) を加え、有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下 で濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Wakogel® C - 300) に付し、 2 %メタノール—クロ口ホルムで溶出することにより、標記化 合物 （1.13g、 収率： 54.6 %) を得た。
    [0614] NMR {CDC ) δ : 3.80 (2H,m), 4.00 (2H,m), 4.70 (2H,m), 4.83ひ H， m), 5.30 (lH,dd,J = 10,1Hz), 5.40 (lH,dd,J = 16,1Hz), 5.96ひ H, m)
    [0615] 参考例 2
    [0616] N-了リルォキシカルボ二ノレ- 4-メタンスルホニルォキシィソォキサゾリジ ン
    [0617]
    [0618] N -ァリルォキシカルボニル- 4-ヒドロキシィソォキサゾリジン（l.lg、 6.36 mmoi) の乾燥テトラヒドロフラン （50m ) 溶液に、氷冷下、 トリェチルァ ミン（1.03mi, 7.4醒 0 およびメタンスルホニルクロリ ド（0.566mi, 7.31 mmo を加えた。 反応液を 30分間撹拌した後、反応液に酢酸ェチル（50m^) を加え、 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗狰した。有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより標記化合物（1.6g、収率： 100 ) を得た。
    [0619] IR (KBr) cm—1 ： 1730, 1360, 1170, 1120, 1080
    [0620] NMR (CDC£z) δ : 3.10 (3H,s), 4.02 (2H,m), 4.11 (lH,dd,J = 10,5Hz)， 4.26 (lH,dd,J = 10,2Hz), 4.71 (2H,br d，J = 7Hz), 5.32 (lH.br d, J = 10Hz), 5.40 (lH.br d,J = 18Hz), 5.57 (lH,m), 5.98 (lH,m) 参考例 3
    [0621] 4-ァセチルチオ- N-ァリルォキシカルボ二ルイソォキサゾリジン
    [0622] MsO ~ ( I 一 AcS
    [0623] N - Ύリノレォキシカルボ二ノレ- 4-メタンスルホニルォキシィソォキサゾリジ ン （700mg， 2.79mmoi) の N -ジメチルホルムアミ ド（20m )溶液に、 ョ ゥ化ナトリウム （400mg, 2.6mmo^) およびチォ酢酸力リウム （480mg, 4.2 mmc^) を加えた。 反応液を窒素気流中で 60〜70°Cで 6時間撹拌した後、反 応液に酢酸ェチル（lOOmi) を加え、有機層を水（3回） および飽和食塩水で 洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で濃縮した。 残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （Wakogel® C- 300) に付し、 10 % 酢酸ェチルーへキサンで溶出することにより、 標記化合物 （333mg,収率：
    [0624] 51.7 %) を得た。
    [0625] IR (KBr) cm" 1： 1740, 1700, 1320, 1200, 1120
    [0626] NMR (CDC£3) δ： 2.36 (3H，s) , 3.63 (lH,dd, J = 12,4Hz), 3.82 (lH.q, J = 4Hz), 4.06-4.40 (3H,m), 4.69 (2H,br d,J = 6Hz), 5.30 (1H, d,J = 12Hz)， 5.37 (lH.d.J = 20Hz), 5.97 (lH,m)
    [0627] 参考例 4
    [0628] N-了リルォキシカルボニル- 4-メルカプトイソォキサゾリジン
    [0629]
    [0630] 4 -ァセチルチオ- N-ァリルォキシカルボ二ルイソォキサゾリジン（333mg, 1.44mmo ) のメタノール（20m )溶液に、氷冷下で窒素気流中、 1N 水酸 化ナトリウム水溶液（1.44mi)を滴下した。 反応液を同温度で 15分間撹拌し た後、 1N 塩酸（1.59mi) を滴下した。 反応液を減圧下で濃縮し、残澄に酢 酸ェチル（70mi) を加えた。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 減圧下で濃縮することにより、 標記化合物 （272mg,収率： 99.8 %) を得た。
    [0631] 参考例 5
    [0632] N - (N-ァリルォキシカルボ二ルグリシル) -4-ヒドロキシィソォキサゾリジ ン 窒素気流中、 N-了リノレォキシカルボニルグリシン（2.0g, 12.6mmo )のテ トラヒドロフラン （25mi) 溶液にカルボニルジイミダゾール （2.35g, 14.4 mmo の N,N-ジメチルホルムアミ ド（25m >溶液を室温で滴下し、 この溶 液を同温度で 1時間撹拌した。 反応溶液にトリヱチルァミン （1.74mi， 12.5 mmo および 4 -ヒドロキシイソォキサゾリジン塩酸塩（l.Og, 7.97mmo ) を加え、反応溶液を室温で 3時間撹捽した。 反応混合物を減圧下で濃縮し、残 渣を酢酸ェチル （200mi) で抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧下で濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力 ラムクロマトグラフィー （Wakogel® C- 300) に付し、 3 %メタノール一ク ロロホルムで溶出することにより、標記化合物（1.0g，収率： 54.6%)を得た。
    [0633] NMR {CDC&z) δ ： 3.88-4.08 (4H,m), 4.27 (2H,d, J = 6Hz) , 4.60 (2H, d,J = 6Hz), 4.84 (lH,m), 5.30 (2H,m), 5.94 (lH.m) 参考例 6
    [0634] N- (N-ァリルォキシカルボニルダリシル) -4-メタンスルホニルォキシィソ ォキサゾリジン O—( I , »- sO— I -
    [0635] - — CO八 NHCOO ^-Ν— CO八 NHCOO
    [0636] N - (N-ァリルォキシカルボ二ルグリシル) -4-ヒドロキシィソォキサゾリジ ン（450mg, 1.96mmoi)のテトラヒドロフラン（10mi)溶液に氷冷下で、 ト リェチルァミン （0.30m^， 2.16mmoi) およびメタンスルホニルク口リ ド (0.18m^， 2.32mmoめを滴下した。 この溶液を 30分間撹拌した後、反応溶液 に酢酸ェチル（50mi) を加え、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄した。有 機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下で濃縮することにより標記化合 物 （560mg，収率： 92.9 %) を得た。
    [0637] NMR (CDC£3) 6 ： 3.12 (3H,s), 3.94〜4.22 (5H,m), 4.35 (lH，d，J二
    [0638] 10Hz), 4.60 (2H,d,J = 6Hz), 5.30 (2H,m), 5.60 (lH.m) , 5.94 ひ H,m)
    [0639] 参考例 7
    [0640] 4-ァセチルチオ- N-(N-ァリルォキシカルボ二ルグリシル)イソォキサゾリ ジン sO- AcS— < I
    [0641] -Ν—CO八 NHCOO^ .N-COANHCOO
    [0642] N_(N-ァリルォキシカルボ二ルグリシル) -4-メ夕ンスルホニルォキシィソ ォキサゾリジン（560mg, 1.82mmo の即-ジメチルホルムァミ ド（10mi) 溶液に窒素気流中で、ヨウ化ナトリウム（136mg, 0.91mmoi)およびチォ酢 酸カリウム （310mg, 2.71mmoi) を加え、 この混合溶液を 60 °Cで 5時間撹 拌した。 反応溶液に酢酸ェチル （50mi) を加え、有機層を水 （3回） および 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で濃 縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Wakogel® C-300) に付し、 30 %酢酸ェチルーへキサンで溶出することにより標記化合物 (226mg,収率： 43.2 %) を得た。
    [0643] NMR (CDC£3) δ： 2.38 (3H,s), 3.66 (lH，m), 3.89 (lH.m), 4.14 (3H, m), 4.36 (2H,m), 4.60 (2H,br d,J = 6Hz), 5.30 (2H，m)， 5.95 (lH，m)
    [0644] 参考例 8
    [0645] N-(N-ァリルォキシカルボ二ルグリシル) -4-メルカプトイソォキサゾリジ ン
    [0646] AcS- HS-
    [0647] -Ν-CO八 NHCOO^ ^ CO ANHCOO^^
    [0648] 4-ァセチルチオ- N- (N-ァリルォキシカルボニルダリシル）ィソォキサゾリ ジン （226mg, 0.785mmoi) のメタノール（lOmi)溶液に、氷冷下で窒素気 流中、 1Ν 水酸化ナトリゥム水溶液（0.785m ! を滴下した。 反応液を 15分 間撹拌した後、 1Ν 塩酸 （0.865m ) を滴下した。 反応溶液を減圧下で濃縮 し、残渣に酢酸ェチル（50π^) を加えた。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で濃縮することにより、 標記化合物 (180mg,収率： 93.2 %) を得た。
    [0649] 参考例 9
    [0650] メチル 3,4-0-イソプロピリデン- 2- 0-フタルイミ ド -L-エリ トレオナー 卜
    [0651] メチル 3,4 - 0-ィソプロピリデン- L-トレオナート [2.0g, 10.5画 o ；ザ ジャーナル オフ、' オーガニック ケミストリイ （J. Org. Chem.) 第 50 巻、 3462頁（1982年） により合成]、 トリフエニルホスフィン （3.31g, 12.6 mmo^) と N-ヒドロキシフタルイミ ド （2.05g, 12.5nuno ) のテトラヒドロ フラン溶液 (40.0mi) に氷冷下ジェチル ァゾジカルボキシラート （2.0mi, 12.7mm ） のテトラヒドロフラン溶液 (10mi) を滴下した。 反応液を室温 まで昇温し、室温で 1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。 析出結晶を酢酸 ェチルで洗浄して濾別し、 濾液を再び減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー （Wakogel® C- 300,齚酸ェチル—へキサン
    [0652] 1 : 5) に付し、 目的物を含む画分より得られた残渣をジェチルエーテル一 へキサンより再結晶して標記化合物の結晶 （2.16g,収率： 61 %) を得た。
    [0653] [ W 一 27.9 ° (C 1.00, CHCi3)
    [0654] IR (KBr) cm—1： 3450, 3000, 1800, 1730, 1610
    [0655] NMR (CBC£3) δ： 1.38 (3H，s), 1.42 (3H,s) , 3.88 (3H,s) , 4.26 (lH,m) , 4.40—4.62 (3H,m) , 7.84 (4H,m)
    [0656] 参考例 10
    [0657] メチル 3,4 - 0-イソプロピリデン- 2 - 0- -ニトロべンジルォキシカルボ ニルァミノ）- L-エリ トレオナート COO e
    [0658] ONH-PNZ
    [0659] 1) メチル 3,4-0-イソプロピリデン -2-0-フタルイミ ド -L-エリ トレォ ナート （17.5& 52.2mmoi) の塩化メチレン （175mi) 溶液に氷冷下ヒドラ ジン一水和物 (3.15m£, 62.6mmo^) のメタノール溶液 （175mi) を加え、 こ の溶液を 30分間撹拌した。 析出した不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し、メ チル 3,4-0-イソプロピリデン -2-0-ァミノ- L-エリ トレオナー卜の残渣を た。
    [0660] 2) 前記反応で得られた化合物のクロ口ホルム （175mi)溶液に 4,6-ジメチ ノレ - 2 - (4-ニトロペンジノレオキシカルボ二ルチオ） ピリミジン （15.0g, 47.0 mmoi)を加え、 この溶液を 4時間加熱還流した。 放冷後、反応溶液を減圧濃 縮し、析出した不溶物を濾別し、酢酸ェチルで洗浄した。 濾液を 10%水酸化 ナトリゥム水溶液で洗浄し、乾燥（MgS04)、濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Wakogel® C-300,酢酸ェチルーへキサ ン 1： 3) に付し、 標記化合物の油状物 （16.5&収率： 82%) を得た。
    [0661] NMR (CDC£3) 6： 1.30 (3H,s), 1.42 (3H,s), 3.82 (3H,s), 4.12 (2H,m), 4.38 (lH.m), 4.46 (lH.d.J = 4Hz), 5.26 (2H,s), 7.52 (2H,d, J = 8Hz), 8.22 (2H,d,J = 8Hz)
    [0662] 参考例 11
    [0663] メチル 2-0- ( -ニトロべンジルォキシカルボニルァミノ） -4-0- ( -トル エンスルホニル) -L-エリ トレオナ一ト
    [0664] OH
    [0665] TsO. COOMe
    [0666] ONH-PNZ 1) メチル 3,4- Oイソプロピリデン -2- ニトロべンジルォキシカル ボニルァミノ） -L-エリ トレオナート （9.6g， 24.9mmo ) のメタソ一ル溶液 (192mi) に室温で 6N硫酸 （8.3mi, 49.8mmoi) を滴下し、 この溶液を 3.5 時間撹捽した。
    [0667] 反応液を塩化メチレン （500m > で希釈し、飽和重曹水 （lOOm ) で洗狰 した。有機層を乾燥（MgS04)、減圧濃縮して、メチル 2-0- (ί>-二ト口ベン ジノレォキシカルボニルァミノ） -L-エリ トレオナートの粗粉末 (7.9g)を得た。 2) 前記反応で得られた化合物 (7.9g) のピリジン （70mi)溶液に氷冷下で トルエンスルホニルクロリ ド （3.83g, 20.1mmoめ を加えた。 反応液を室 温に戻し、 1時間撹拌した後、減圧下ピリジンを留去した。 得られた残渣を飽 和重曹水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、次いで有機層を乾燥（MgS〇4)、濃 縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Wakogel® C- 300, 酢酸ェチルーへキサン 1： 1) に付し、 標記化合物 （9.5g，収率： 85 %) を ■feた。
    [0668] N R (CDCi3) δ : 3.80 (3H,s), 4.10 (2H,m), 4.30 (lH，m), 4.50 (1H, d,J = 4Hz) , 5.28 (2H,s), 7.36 (2H,d,J = 8Hz)， 7.52 (2H,d,J = 8Hz), 7.80 (2H，d,J = 8Hz) , 8.22 (2H，d,J = 8Hz) '
    [0669] 参考例 12
    [0670] ( 4S，5 ） - 5-メ ト午シ力 ^/ポ^^レ- N_ -（ -ニトロベンジルォキン力ルボニ ノレ) - 4- (^トラヒドロピラン— 2-ィノレ _)ィソォキサゾリジン
    [0671] メチル 2 - O-ip -二ト口べンジルォキシカルボニルァミノ）- 4-0- ( -トル エンスルホニル) - L-エリ トレオナート （9.5g, 19mmo ) の塩ィヒメチレン溶 液（190m に 3,4-ジヒドロ- 2H-ピラン （22.3m， 0.24mo^) とピリジニゥ ム -トルエンスルホナ一ト （7.3g， 29mm )を加えた。 室温で 6時間撹拌 した後、 反応液を飽和重曹水中に注ぎ塩化メチレンで抽出した。 有機層を乾 燥（MgS04) し、減圧下で濃縮した。 得られた残渣を塩化メチレン（190mi) に溶かし、氷冷下で 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0] ゥンデ力- 7-ェン （2.84m , 19.0mmoi)を滴下した。 3時間撹拌した後、反応液を 0.5Ν塩酸（50mi)、次 いで飽和重曹水（50m > で洗浄した。 有機層を乾燥 (MgS04) し、減圧下濃 縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Wakogel® C- 300,酢 酸ェチルーへキサン 1： 5) に付し、標記化合物 （5.43 収率： 69.4 %) を 得た。
    [0672] NMR (CDC£3) δ： 1·30〜2.00 (6H,m), 3.40〜4.10 (4H,m), 3.78 (3H, s), 4·70〜4.90 (2H,m), 4.76 (lH，d,J = 2Hz), 5.34 (2H,m), 7.62 (2H,d,J = 8Hz), 8.28 (2H，d,J = 8Hz)
    [0673] 参考例 13
    [0674] (4S,5i )- 4-bドロキシ - 5-ヒドロキシメチル -N- &-二トロべンジルォキ シ力ルポニル) _ィソォキサゾリジン
    [0675]
    [0676] ( S,5i )- 5-メ トキシカルボニル -N- (i>-ニトロべンジルォキシカルボ二 ノレ) - 4- (テトラヒドロビラン- 2-ィノレ）イソォキサゾリジン （9.5g, 23mmoi) のテトラヒドロフラン （95m^)溶液に塩化リチウム（1.4 33mmo 、水素 化ほう素ナトリゥム（1.3g, 33mma )およびエタノール（190mi)を加えた。 反応溶液を氷冷下で 3時間撹拌した後、酢酸 (2.0mi)を滴下した。 反応液を 飽和重曹水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥 （MgS04) した 後、 濃縮し、 残渣をメタノール （160m ) に溶かした。 この溶液にピリジニ ゥ P-トルエンスルホナ一ト （1.8g， 7.2mmo )を加えた。 4時間撹拌した 後、 反応液を放冷し、 減圧濃縮した。 残渣を齚酸ェチルに溶かし、 この溶液 を飽和重曹水で洗浄した。 有機層を乾燥 (MgS04) し、濃縮した。 残渣をジ ェチルエーテル—塩化メチレン（1 : 1)で洗浄して標記化合物 (2.44g,収率： 35 %) の結晶性粉末を得た。 さらに母液より 2次晶 （0.97g) を得た。
    [0677] NMR (CDClz) δ： 3.66 (3H,m), 3.86 (lH,dd,J = 2,12Hz), 4.10 (1H, dt,J = 2,4Hz), 4.58 (lH，m), 5.32 (2H(s), 7.58 (2H,d, J = 8Hz)， 8.26 (2H,d,J = 8Hz)
    [0678] 参考例 14
    [0679] ( 4S，5i ) - 5- ( 7 -ブチルジメチルシロキシ） - 4-ヒ ドロキシ -N- ( -二ト口 ベンジルォキンカルボニル）イソォキサゾリジン HO
    [0680] Ό-TBDMS PNZ
    [0681] (4S,5i )-4-ヒドロキシ -5-ヒドロキシメチル -N-0>-ニトロべンジルォキ シカルボ二ノレ）イソォキサゾリジン（3.4g, 11.4mmo^)とィミダゾール（2.3g, 33.8mmoi) の N，N-ジメチルホルムアミ ド （68m 溶液に室温で iert-ブチ ルジメチルシリルクロリ ド （3.4g, 22.5nunol) を加えた。 室温で 2時間撹拌 した後、 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水で洗浄した。 有機層を乾 燥 （MgS04) した後、 濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グ ラフィ一 （Wakogel® C-300,酢酸ェチルーへキサン 1： 2) に付し、標記 化合物 （2.48g,収率： 53 %) および 4-iert-ブチルジメチルシロキシ- - ブチルジメチルシロキシメチル体 （2.49g,収率： 41 %) を得た。
    [0682] NMR {CDCiz) δ : 0.06 (3H,s), 0.08 (3H,s), 0.88 (9H,s), 3.60ひ H,dd，
    [0683] J = 6,12Hz), 3.70 (lH,dd,J = 4,12Hz), 3.86 (lH,dd,J = 4,12Hz), 3.98 (lH,br d,J = 12Hz), 4.16 (lH.m), 4.74 (lH,m), 5.32 (2H, s), 7.58 (2H,d,J = 8Hz), 8.24 (2H,d,J = 8Hz)
    [0684] 参考例 15
    [0685] (4^,5i )-4 -ァセチルチオ- 5 - (お rf -ブチルジメチルシロキシメチル) -N- -ニトロベンジルォキシカルボニル）ィソォキサゾリジン
    [0686] AcS
    [0687] Ί ° f "O-TBD S
    [0688] (4S，5i )- 5- ( ri-ブチルジメチルシ口キシ） - 4-ヒドロキシ -N- ( -二トロ ベンジルォキンカルボニル)イソォキサゾリジン（2.49g, 6.04mmo ) とトリ フエニルホスフィン （3.2g, 12.2mmoi) のテトラヒドロフラン溶液 （50mi) に氷冷下でジェチル ァゾジカルボキシラート （1.9m , 12mmo ) のテトラ ヒドロフラン溶液 （8.0mi) を滴下した。 この溶液を 45分間撹拌した後、 チ ォ酢酸（0.86m , 12mmo^) を加え、 この溶液を室温に戻し、 さらに 2時間撹 拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （Wakogel® C- 300,酢酸ェチルーへキサン 1 : 5) に付し、 標 記化合物 （2.93 &収率： 103 %、 但しジェチル ァゾジカルボキシラー卜に 由来する不純物を含む） を得た。
    [0689] NMR {CDC ) δ : 0.06 (3H，s), 0.08 (3H,s), 0.90 (9H，s)， 2.38 (3H,s), 3.50 (lH,dd,J = 7,10Hz), 3.78 (lH,dd，J = 1,3Hz), 3.88 (lH.dd, J = 3,12Hz), 4.22—4.50 (2H，m) , 7.58 (2H,d, J = 8Hz) , 8.26 (2H, d,J = 8Hz)
    [0690] 参考例 16
    [0691] (4R,5R) - 4-ァセチルチオ- 5-力ルボキシ- N - ( -二トロベンジルォキシカ ルポニル _)イソォキサゾリジン
    [0692] AcS COOH
    [0693] 、N
    [0694] PNZ
    [0695] (4R,5i ) - 4-ァセチルチオ- 5- (ieri-ブチルジメチルシ口キシメチル） -N- ニトロベンジルォキシカルボニル）ィソォキサゾリジン （261mg, 0,55 mmo ) のメタノール溶液 （4.0mi) に 6Ν塩酸 (0.14m , 0.84mmo ) を加 えた。 室温で 30分間撹拌した後、反応液を飽和重曹水中に注ぎ、塩化メチレ ンで抽出し、有機層を乾燥（MgS04)、濃縮した。得られた残渣をァセトン（4 mi) に溶かし、 この溶液にジヨーンズ試薬 (Jone s reagent) を加えた （試 薬の橙色が残るまで）。 5-ヒドロキシメチル体の消失を TLC (Silicagel 60F254,酢酸ェチル—へキサン 1 : 1) により確認した後、反応液を酢酸ェチ ルで希釈した。 沈殿を濾別し、濾液を乾燥 (MgS04) し、減圧下で濃縮して 標記化合物の粗生成物 (186mg,収率： 94 %) を得た。
    [0696] NMR {CDC ) δ： 2.32 (3H,s), 3.90-4.40 (2H，m), 4.60 (lH.m) ,
    [0697] 5.00 (lH，d，J = 6Hz) , 5.36 (2H，s), 7.62 (2H,d, J = 8Hz) , 8.30 (2H, d,J = 8Hz)
    [0698] 参考例 17
    [0699] ( ,5i )- 4-ァセチルチオ- 5-ァミノカルボニル -N- ( -二ト口ベンジルォ キシカルボニル）イソォキサゾリジン AcS. CONHz
    [0700] PNZ
    [0701] ( R，5i ) - 4-ァセチルチオ- 5-カルボキシ -N- ( -ニトロペンジノレオキシカ ルボニル）イソォキサゾリジン （163mg, 0.44mmo£) の塩化メチレン溶液 (3.2m£) にォキサリルクロリ ド （0.1 lm^, 1.3mmoi) と N,N-ジメチルホル ムアミ ドひ滴）を室温で加えた。 1時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、さ らにこの残渣をベンゼン共沸（2回） して、揮発物を留去した。 得られた残渣 を塩化メチレン（2m ) に溶かし、 この溶液に氷冷下で濃アンモニア水（0.18 π^) のテトラヒドロフラン （3.2m^) 溶液を加えた。 10分間撹拌した後、 反 応液を水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥 （MgS04) し、 濃 縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Wakogel® C- 300, 酢酸ェチル—へキサン 3： 1) に付し、標記化合物 (102mg,収率： 63 %) を 得た。
    [0702] NMR {CDC ) δ : 2.30 (3H,s), 400 (lH,dd,J = 3,12Hz), 4.08 (lH,dd, J = 6,12Hz), 4.60 (lH,m)， 4.86 (IH.d.J = 8Hz), 5.32 (2H，s) , 7.54 (2H，d，J = 8Hz)， 8.26 (2H,d,J = 8Hz)
    [0703] 参考例 18
    [0704] (4R，5R)- 4-ァセチルチオ- 5-ジメチルァミノカルボ二ノレ- N- ( -二トロべ ンジノレォキシカルボニル）ィソォキサゾリジン
    [0705] AcS CON e2 0
    [0706] ΡΝΖ 参考例 17の方法に従って（4i ,5 ) -4-ァセチルチオ- 5-力ルボキシ- N- (P- 二トロペンジノレオキシカルボニル）イソォキサゾリジン（186mg, 0.50mmo からその酸クロリ ドの塩ィヒメチレン（2.0π^)溶液を調製した後、 この溶液に 氷冷下でジメチルァミン塩酸塩 (115mg, 1.41mmo とトリエチルァミン (0.2 Imi, 1.4mmo ) の 20 %テトラヒドロフラン一塩ィヒメチレン （5mi) 溶 液を加え、 標記化合物 （56mg，収率： 28 %) を得た。 NMR (CDC£3) δ ： 2.38 (3H，s), 2.90 (3H,s), 3.08 (3H,s), 3.94 (lH.t, J = 10Hz), 4.08 (lH,t,J = lOHz), 4.58 (lH,m), 5.16 (lH.dJ = 6Hz), 7.60 (2H,d,J = 8Hz), 8.28 (2H,d,J = 8Hz)
    [0707] 参考例 19
    [0708] 1 -ァリルォキシカルボ二ノレ- 4 -メルカプト- 2-メチノレ- 3-ピラゾリジノン
    [0709] 1)
    [0710] CH2 = CHCOOEt
    [0711] アクリル酸ェチル（20g, 0.2mm ） のエタノール (lOOm^) 溶液にヒ ドラ ジンモノヒドラ一ト （12mi, 0.25mmoi) を滴下し、 この溶液を同温度で一 夜撹拌した。 反応溶液を減圧下で濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 (Wakogel® C- 300) に付し、 5 %メタノ一ルークロ口ホルムで 溶出することにより、 3-ビラゾリジノン （3.44g,収率： 20 %) を得た。
    [0712] NMR (CDC£3) δ : 2.51 (2H,t,J = 8Hz) , 3.50 (2H，t'J = 8Ηζ)
    [0713] 2)
    [0714]
    [0715] 3-ビラゾリジノン（770mg, 8.95mmo^)のテトラヒドロフラン（lOrn^)お よび水 (5mi) の混液に、氷冷下で 2- (ァリノレオキシカルボ二ルチオ)- 4,6 -ジ メチルピリミジン （2.41g， 10.7mmo ) のテトラヒドロフラン （lOrn^) 溶液 およびトリェチルァミン （1.37mi) を加えた。 同温度で 2.5時間撹拌した後、 反応溶液を酢酸ェチル （lOOmi) に注ぎ、 希塩酸、 水、 飽和食塩水の順で洗 浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で濃縮した。 残渣を シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Wakogel® C- 300) に付し、 3 %メ タノ一ルークロロホルムで溶出することにより 1-ァリルォキンカルボ二ル- 3-ビラゾリジノン （700mg,収率： 46 %) を得た。
    [0716] NMR (CDC£s) δ : 2.63 (2H,t， J = 8Hz) , 3.97 (2H,t, J = 8Hz) , 4.60- 4.85 (2H,m), 5.12—5.70 (2H，m), 5.97 (lH,m) 3)
    [0717]
    [0718] 卜ァリルォキシカルボ二ル- 3 -ビラゾリジノン ひ .62g, 9.53mmoめ (DN' N-ジメチルホルムアミ ド （17π^) 溶液に、 窒素気流中、無水炭酸カリウム (1.55 & 11.2mmo^) およびョードメタン （1.77m^ 28.4mmoi) を加え、 こ の混液を 40 °Cで 1.5時間撹拌した。 反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣に酢酸 ェチル （lOOrn^) を加えた。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリ力ゲル力ラム クロマトグラフィー （Wakogel® C-300) に付し、 1 %メタノ一ルークロ口 ホルムで溶出することにより、卜ァリルォキシカルボニル- 2-メチル- 3-ビラ ゾリジノン （1.7g,収率： 99 %) を得た。
    [0719] NMR (CDCi3) δ ： 2.62 (2H,t, J = 9Ηζ) , 3.27 (3H，s)， 4.08 (2H,t,J = 9Ηζ)，
    [0720] 4.71 (2H,dt,J = 1,7Hz), 5.16 (2H,m) , 5.96 (lH,m)
    [0721] 4)
    [0722]
    [0723] へキサメチルジシラザン（3.22mi, 15.3mmo^) および 1.6M z ブチルリ チウムへキサン溶液（8.7ml, 13.9mma^) から調製したリチウムへキサメチ ルジシラジドのテトラヒドロフラン（50m^)溶液に窒素気流中、一 78°Cで ァリノレオキシカルボ二ノレ- 2-メチノレ- 3-ビラゾリジノン（L7g, 9.2mmoi)の テトラヒドロフラン （10mの溶液を滴下し、反応混液を同温度で 30分間撹拌 した。 反応溶液に— 78°Cで 3-フエニル- 2- トルエンスルホニルォキサジリ ジン （3.8g, 13.8mmo ) のテトラヒドロフラン （10m ) 溶液を滴下し、反 応溶液を同温度で 1時間撹拌した。 反応溶液に― 78°Cで DL- 10-力ンファー スルホン酸（3.3g, 14.2mmo )を加え、 5分後、反応溶液を酢酸ェチル （100 m£) に注いだ。有機層を 5 %炭酸水素ナトリウム溶液、 1 塩酸、飽和食塩 水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で濃縮した。 残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （Wakogel® C- 300) に付し、 2 %メ タノ一ルークロ口ホルムで溶出することにより、 1-ァリルォキシカルボ二ル- 4-ヒドロキシ- 2-メチル -3-ビラゾリジノン（420mg,収率： 22.7 %)を得た。
    [0724] NMR (CDC£3) δ : 3.26 (3H，s), 3.72 (lH.dd, J = 8.12Hz), 4.41 ひ H,dd,
    [0725] J = 8.12Hz), 4.57 (1H. = 8Hz), 4.69 (2H.br d，J = 6Hz), 5.34
    [0726] (2H,m), 5.95 (lH.m)
    [0727] 5)
    [0728]
    [0729] 1 -ァリルォキシカルボニル- 4-ヒドロキシ- 2-メチノレ- 3 -ビラゾリジノン (420mg, 2.1mmoi) のテトラヒドロフラン （10m 溶液に窒素気流中、 氷 冷下でトリェチルアミン （0.326m , 0.23mm ） およびメタンスルホニルク 口リ ド（0.187mi, 2.4mmo^)を滴下し、反応溶液を同温度で 1時間撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチル（50m ) を加えた。 有機層を水、飽和食塩水の順で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、 トァリ ノレォキシカルボ二ノレ- 4-メタンスルホニルォキシ -2-メチル -3-ビラゾリジノ ン （580mg,収率： 99 %) を得た。
    [0730] NMR (CDC£3) δ : 3.17 (3H，s)， 3.24 (3H,s), 4.14 (lH,dd, J = 6,12Hz), 440 (lH,dd,J = 6,12Hz), 4.74 (2H,dt,J = 1,6Hz), 5.15 (lH,t, J - 6Hz), 5.38 (2H,m) , 5.97 (lH，m)
    [0731] 6)
    [0732] AcS、 O
    [0733] 、 Me
    [0734] N
    [0735]
    [0736] 1 -ァリノレォキシ力ルポ二ル- 4-メタンスルホニルォキン- 2-メチル- 3-ピラ ゾリジノン （580mg, 2.08mmoi) の N,N-ジメチルホルムアミ ド （10m0溶 液に窒素気流中、室温でチォ酢酸カリウム （310mg, 2.71mmoi) を加えた。 室温で一夜撹拌した後、反応溶液を酢酸ェチル（50mi) に注いだ。 有機層を 水（3回） および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下 で濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Wakogel® C- 300) に付し、 クロ口ホルムで溶出することにより、 4-ァセチルチオ- 1 -ァリ ルォキシカルボニル -2-メチル - 3-ビラゾリジノン （368mg,収率 : 68 %) を ゾ'こ o
    [0737] NMR (CDCi3) δ : 2.40 (3H,s) , 3.31 (3H,s) , 3.91 (lH,dd，J = 7,12Hz) , 4.34 (lH,t,J = 7Hz) , 4.51 ひ H,dd,J = 7,12Hz)., 4.73 (2H,br d, J = 6Hz) , 5.35 (lH,m) , 5.96 (IH.m)
    [0738] 7)
    [0739]
    [0740] 4-ァセチルチオ-： l-ァリルォキシカルボニル- 2-メチル- 3-ビラゾリジノン (365mg, 1.42mmoi) のメタノール（20m0溶液に、窒素気流中、氷冷下で 1N 水酸化ナトリウム水溶液（1.42m )を滴下し、この溶液を同温度で 15分 間撹拌した。 1N 塩酸 (L56m£)を氷冷下で滴下した後、反応溶液を減圧下 で濃縮し、 残渣を酢酸ェチル （lOOrn^) で抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で濃縮することにより、 1 -ァ リルォキシカルボニル -4-メルカプト -2-メチル -3-ビラゾリジノン（305mg, 収率： 99.9 %) を得た。
    [0741] 参考例 20
    [0742] 4-ァセチルチオ- 1 -メチノレ- 2- (p -二トロベンジルォキシカノレポ二ノレ) ビラ ゾリジン
    [0743] 1)
    [0744] N一 Cbz
    [0745] 、
    [0746] Cbz ヒドラジン一水和物 （58mi， 2moS,) に氷冷下、ェピクロルヒドリン （31. 4mi, OAmoi)を 1時間かけて滴下し、 この溶液を 2時間撹拌した。 高真空下、 過剰のヒ ドラジン一水和物を留去し、 得られた残渣をテトラヒ ドロフラン (800mi) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（1.¾> に溶かし、 ベンジル ォキシカルボニルクロリ ド （136mi, 0.67moi) のテトラヒドロフラン （600 m^)溶液を室温で加えた。 反応液を 3時間撹拌した後、酢酸ェチルで抽出し、 有機層を乾燥 （MgSO4) し、次いで減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Wakogel® C- 300,酢酸ェチルーへキサ ン， 1： 1) に付し、 1，2-ジ （ベンジルォキシカルボ二ル) - 4-ヒドロキシピラ ゾリジン （44.9g,収率：31.5 %) を得た。
    [0747] NMR (CDC£3) δ： 3.15 (lH,br dj = 12Hz) ,3.22 (lH.br d,J = 12Hz), 3.94 (lH.br d,J = 12Hz), 4.10 (lH.br d，J = 12Hz) , 4.60 (1H， br t,J = 3Hz) , 5.18 (4H,s) , 7.30 (lOH.m)
    [0748] 2)
    [0749] 前記反応で得られた化合物（12.4g， 34.8mmo^)を N，N-ジメチルホルムァ ミ ド （124mO に溶かし、 室温にて tert-ブチルジメチルシリルク口リ ド (6.3g, 41.8mmof) およびィミダゾール（2.4g, 35.2mmo^) を加えた。 3時 間撹拌した後、 反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液中に注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を乾燥 (MgS04) し、減圧下で濃縮した。 得られた残 渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Wakogel® C- 300,酢酸ェチ ル—へキサン 1 : 5) に付し、 1，2-ジベンジルォキシカルボニル- 4 - ( ri -ブ チルジメチルシロキシ） ピラゾリジン （15.4 収率： 94 %) を得た。
    [0750] 3)
    [0751] TBDMS - 0. TBDMS - 0.
    [0752] ヽ ヽ
    [0753] N - Cbz
    [0754] Cbz PNZ 前記反応で得られた化合物 （2.5g, 5.3mmoi) のメタノール（25m^) 溶液 に 10 %パラジウム炭素触媒 (0.25g)を加え、室温にて 2時間接触水素還元を 行った。 触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣 ひ.0g中、 0.5g 使用） の塩ィ匕メチレン一ジォキサン （1： 1, lOrn^) 溶液に 4,6-ジメチノレ- 2 - ニトロべンジルォキシカルボ二ルチオ） ピリミジン（790mg， 2.5mmoi) を加え、この溶液を室温で 1時間撹拌した。析出した沈殿を濾別し、濾液を濃 縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Wakogel® C- 300,酢酸ェチルーへキサン 1： 1) に付し、 4- (iert-ブチルジメチルシ口 キシ） - 2- (ρ-ニトロべンジルォキシカルボニル） ビラゾリジン （446mg，収 率： 44 %) を得た。
    [0755] NMR (CDC ) 6： 0.08 (6H,s)， 0.90 (9H,s), 2.90 (lH.m) , 3.00 (1H, br d，J = 12Hz) , 3.30ひ H,d, J = 12Hz) , 3.70 ( lH.dd, J = 4,12Hz), 4.60 (lH,m) , 5.24 (lH,d,J = 16Hz) , 5.36 (lH.d.J = 16Hz) , 7.60 (2H,d,J = 8Hz) , 8.24 (2H,d,J = 8Hz)
    [0756] 4)
    [0757] TBD S一 O TBD S一
    [0758] H > k ノ圖 e
    [0759] ヽ NT
    [0760] PNZ PNZ 前記反応で得られた化合物 （446mg, 1.17mmo^) のァセトニトリル（9.0 m£)溶液に室温で 37 %ホルマリン （0.35mi, 5.8mmoめ、水素ィ匕シァノほう 素ナトリウム（87mg， 1.87mmoi)および酢酸 (0.2m£)を加えた。反応液を 30分間撹拌した後、 反応液に再びホルマリン （0.35mi)、水素化ほう素ナト リゥム（87mg)および酢酸 (02 £)を加え、この溶液を 30分間撹拌した（こ の操作をもう一度繰返した)。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に 注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥 （MgS04) し、減圧下で濃縮し て 4- ( ri-ブチルジメチルシ口キシ） -： I -メチル- 2- 二トロベンジルォキシ カルボニル） ビラゾリジン （555m を得た。 5)
    [0761] TBDMS一 前記反応で得られた化合物（555m の IN テトラプチルアンモニゥムフ ノレオリ ド （2·5π^)溶液を室温で 1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。 得 られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（Wakogel® C-300, 5 % メタノール一酢酸ェチル） に付し、 4-ヒドロキシ - 1 -メチル - 2- -ニトロべ ンジノレォキシカルボニル） ビラゾリジン （237mg,収率： 72 %) を得た。
    [0762] NMR (C )Ci3) δ ： 0.08 (6H,s) , 0.92 (9H,s) , 2.82 (3H,s)， 3.02 (1H, dd,J = 1,12Hz) , 3.16 (lH.dd.J = 4,12Hz), 3.58 (lH.br d,J = 12Hz) , 3.82 (lH,dd,J = 5,12Hz) , 4.68 (lH.m), 5.28 (2H,m) , 7.60 (2H,d,J = 8Hz) , 8.24 (2H,dJ = 8Hz)
    [0763] 6)
    [0764] 前記反応で得られた化合物（230mg, 0.82mmo )およびトリフヱニルホス フィン （203mg, 0.77mmoi) をテトラヒドロフラン （4.0m^) に溶かし、氷 冷下、 ジェチル ァゾジカルボキシラート （0.122mi, 0.77mmo^)を加えた。 反応液を氷冷下で 30分間撹拌した後、チォ酢酸 0.77mmoi) を加え、 反応液を 1時間撹拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィ一 （Wakogel® C- 300,酢酸ェチルーへキサン 1 ： 1) に 付し、 目的画分を濃縮して、 4-ァセチルチオ- 1 -メチノレ- 2-0-ニトロべンジ ルォキシカルボニル）ビラゾリジンを含む残渣（338mg,但しトリフヱニルホ スフイ ンォキシドを含む） を得た。
    [0765] NMR (CDC£3) δ ： 2.36 (3H，s)， 2.66 (3H,s) , 3.00 (lH.dd.J = 8,12Hz) , 3.40 (lH,ddJ = 8,12Hz) , 3.52 (lH.ddJ = 8,12Hz) , 4.10 (lH.dd, J = 8,12Hz) , 4.25 (lH,m) , 5.30 (lH.d.J = 14Hz) , 5.32 (lH，d, J = 14Hz) , 7.42 (2H,dJ = 8Hz) , 8.22 (2H,d,J = 8Hz)
    [0766] 参考例 21
    [0767] 1-ァセチノレ- 4-ァセチルチオ- 2- [N-O-二ト口ペンジノレオキシカルボ二ノレ） グリシノレ] ビラゾリジン
    [0768] 1)
    [0769] TBDMS -
    [0770] 4- ( rt-ブチルジメチルシロキシ） - 1,2-ジ（ベンジルォキシ力ルボニル） ピ ラゾリジン （1.3g, 2.76mmoi) のメタノール （26π^) 溶液に 10 %パラジゥ ム炭素触媒 (0.13g)を加え、 この溶液を室温で 1時間接触水素添加に付した。 触媒を濾別し、 濾液を減圧下で濃縮した。 得られた残渣をジォキサン一塩ィヒ メチレン （8m^， 1： 1) に溶かし、 4,6-ジメチル - 2- ニトロべンジルォキ シカルボ二ルチオ） ピリミジン （0.88g, 2.76mmo ) を加えた。 室温で 1時 間撹拌した後、反応液を酢酸ェチル（20m£)で 釈し、次いで 0.5N 水酸ィヒ ナトリウム （6mi) で洗浄した。 有機層を乾燥 (MgS04) し、 減圧下で濃縮 して粗製の 4- ( ri-ブチルジメチルシ口キシ) - 1 - (p -二トロベンジルォキシ カルボニル） ビラゾリジンの残渣を得た。 この残渣を塩化メチレン （10m に溶かし、 この溶液に氷冷下ァセチルクロリ ド （0.24m , 3.3mmoめ および トリエチルァミン （0.57m^， 4.2mmo^) を加えた。 30分間撹拌した後、反応 液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、 塩化メチレンで抽出した。 有 機層を乾燥 (MgS04) し、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （Wakogel® C-300,酢酸ェチル一へキサン 1： 3) に付し、 1 -ァセチノレ- 4- (ieri-ブチルジメチルシロキン）- 2- (ί>-ニトロべンジ ルォキシカルボニル） ビラゾリジン （554mg，収率： 47 %) を得た。
    [0771] NMR (CDC£3) δ： 0.04 (3H，s) , 0.05 (3H，s) , 0.84 (9H,s)， 2.08 (3H, s), 3.24 (2H,m) , 4.10 (2H,m) , 4.62 (lH.m) , 5.30 (2H,m) , 7.56 (2H,d,J = 8Hz) , 8.24 (2H,d,J = 8Hz) 2)
    [0772] 前記反応で得られた化合物 （554mg, L31mmo ) のテトラヒドロフラン (5m£) 溶液に室温で 1M テトラブチルァンモニゥムフルォリ ドーテトラヒ ドロフラン溶液 （1.3mi, 1.3mmoi) を加え、 この溶液を 1時間撹拌した。 減 圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 (Wakogel® C- 300, 5 %メタノール一酢酸ェチル） に付し、粗製の卜ァセチ ル - 4-ヒ ドロキシ- 2- (/>-二トロべンジルォキシカルボニル） ビラゾリジン (504m を得た。
    [0773] NMR (CDC£3) δ ： 2.10 (3H,s) , 3.00—3.50 (2H,m), 4.00—4.30 (2H, m) , 4.65 (ΙΗ,πι) , 5.34 (2H,m), 7.56 (2H,d,J = 8Hz) , 8.26 (2H, d,J = 8Hz)
    [0774] 3)
    [0775] 前記反応で得られた化合物（500mg, L62mmo^)およびトリフヱニルホス フィン （865mg， 3.24mmo ) のテトラヒドロフラン溶液 （10.0mめ に氷冷 下でジェチル ァゾジカルボキシラート （0.52mi, 3.24mmo ) を滴下し、 こ の溶液を同温度で 20分間撹拌した。 この反応溶液にチォ酢酸 (0.23m , 3.24 mmo ) を加え、 反応溶液をさらに 1時間撹拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Wakogel® C - 300, 酢酸ェチル—へキサン） に付し、 卜ァセチル - 4-ァセチルチオ- 2- ( -ニトロ ベンジルォキシ力ルボニル） ピラゾリジン（623mg,但し、 ジェチル 了ゾジ カルボキシラー卜に由来する不純物を含む） を得た。
    [0776] NMR (CDC£3) δ ： 2.14 (3H,s)， 2.35および 2.38 (3H,それぞれ br s) , 5.36 (2H,m), 8.30 (2H,d,J = 8Hz)
    [0777] 参考例 22
    [0778] 1-ァセチル -4-ァセチルチオ- 2-[N-()-ニトロペンジノレオキシカルボニル） グリシゾレ] ビラゾリジン
    [0779] 1)
    [0780] TBD S - 0
    [0781] N一 Ac
    [0782] Boc
    [0783] 4- (ieri-ブチルジメチルシロキシ） - 1，2-ジ（ベンジルォキシカルボニル） ピ ラゾリジン ひ .77g, 3.76mmoめ のメタノール （35mi) 溶液に 10%パラジ ゥム炭素触媒 (0.2g) を加え、 この溶液を室温で 1時間加水素分解に付した。 触媒を濾別し、 濾液を減圧下で濃縮した。 得られた残渣をジォキサン—塩ィ匕 メチレン （16π^， 1 : 1) に溶解し、 この溶液に 2- (お rt-ブトキシカルボニル チォ) -4,6-ジメチルピリミジン （0.88g, 3.67mmoi) を加え、 この溶液を室 温で 1時間撹拌した。 減圧下で溶媒を留去した後、残渣を酢酸ェチル（20mi) に溶かし、 この溶液を 0.5N 水酸化ナトリウム水溶液 （20mの で洗浄した。 有機層を乾燥 (MgS04) し、 減圧下で濃縮して粗製の 1- (お rt-ブトキシカル ボニル )-4 - (ieri-ブチルジメチルシロキシ） ビラゾリジンの残渣を得た。 こ の残渣を塩ィヒメチレン （17m ) に溶かし、 この溶液に氷冷下でァセチルクロ リ ド（0.36ΐ)^, 5.1mmoi) とトリェチルァミン （1.5m , 10.8mmoi)を加え、 次いでこの溶液を室温にて 30分間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリゥ ム水溶液（20mi) 中に注ぎ、塩化メチレン（20m^x2) で抽出した。 有機層 を乾燥 （MgS04) し、 減圧濃縮して粗製の卜ァセチノレ- 2-(ieri-ブトキシカ ルボニル) -4- (ieri-ブチルジメチルシロキシ） ビラゾリジン（1.55g)を得た。
    [0784] NMR (CDC δ： 0.04 (3H,s), 0.06 (3H,s), 0.84 (9H,s), 1.46およ び 1·47 (9Η,それぞれ s), 2.95—3.30 (2H,m), 400〜4.20 (2H,m), 4.56 (lH,m) 2
    [0785] TBDMS一 前記反応で得られた化合物 （1.55g, 4.50mmoi) のテトラヒ ドロフラン溶 液（15mi)に 1M テトラブチルァンモニゥムフノレオリ ド（45mi, 4.5mmo ) を加えた。 室温で 1時間撹拌した後、反応液を酢酸ェチル（50mi)で希釈し、 この溶液を飽和食塩水 (30mi) で洗浄した。 有機層を乾燥 （MgS〇4) し、減 圧下で濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Wakogel® C- 300,酢酸ェチル） に付し、 1 -ァセチノレ- 2- ( ri-ブトキシカルボ二ル)- 4- ヒドロキシビラゾリジン （51 lmg,収率： 49 %) を得た。
    [0786] NMR (CDC£3) 6 ： 1.48 (9H,s) ,2.14 (3H,s) , 3.04 (lH.m) , 3.28 (1H, m) , 4.10 (2H,m), 4.68 (lH,m)
    [0787] 3)
    [0788]
    [0789] 前記反応で得られた化合物 (510mg, 2.22ππηαί)のテトラヒドロフラン溶 液 （10mi) にトリフエニルホスフィン （871mg, 3.33mmo ) およびジェチ ノレ ァゾジカルボキシラート （0·52π^, 3.33mmoi)を氷冷下で加え、 この溶 液を 30分間撹拌した。 この溶液にチォ酢酸 (0.24mi, 3.33mmoi) を加えた 後、 反応液を室温まで昇温し、 さらに 1時間撹拌し、 次いで減圧下で濃縮し た。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Wakogel® C- 300,酢酸 ェチルーへキサン 1 : 2) に付し、 粗製の 1 -ァセチル- 4-ァセチルチオ- 2- (tert-ブチルジメチルシ口キシ） ビラゾリジン（1.38g,但し、 トリフエニルホ スフィンォキシドおよびジェチル ァゾジカルボキシラー卜に由来する不純 物を含む） を得た。
    [0790] NMR (CDCi3) δ ： 1.48 (9H,s)， 2.12 (3H，br s) , 2.34 (3H，s) ) "Ac
    [0791]
    [0792] 前記反応で得られた化合物 (1.38g,約 4.79mmo£)の塩化メチレン（2.0m ) 溶液にトリフルォロ酢酸 (2.0m )を加え、この溶液を室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (Wakogel® C- 300,酢酸ェチノレ） に付し、 1 -ァセチノレ- 4 -ァセチルチオビラ ゾリジン （281mg, I-ァセチル - 4-ヒドロキシ- 2- (p -ニトロベンジルォキン 力ルポニル） ピラゾリジンからの収率： 67 %) を得た。
    [0793] 5)
    [0794]
    [0795] N- ^-ニトロペンジノレオキシカルボ二ノレ） グリシン（680mg, 2.7mmo )の 塩ィヒメチレン溶液（13mi)に室温でォキサリルクロリド（0.70mi, 8.1mmo と N -ジメチルホルムアミ ド（1滴）を加え、この溶液を 2時間撹拌した。 溶 媒を減圧下で留去し、 残渣をベンゼンに溶かし,再び減圧下で留去した。 （こ の操作を 3回繰返した。）残渣を塩化メチレン（5.0π^)に溶かし、氷冷下、前 記反応で得られた卜ァセチル -4-ヒドロキン- 2- (ί)-ニトロベンジルォキシカ ルボニル） ビラゾリジン（280mg, 1.53mmo )の塩化メチレン溶液（5.0m^) とトリエチルァミン（0.62mi, 4.11mmoi)を加えた。 反応液を室温まで昇温 し、 さらに 30分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液中に注ぎ、塩 化メチレンで抽出した。 有機層を乾燥 (MgS04) し、減圧下で濃縮した。 残 渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Wakogel® C- 300,酢酸ェチ ル—へキサン 1 : 1) に付し、 1 -ァセチル- 4-ァセチルチオ- 2- [N- (P-ニト 口べンジルォキシカルボニル） グリシル] ピラゾリジン （453mg,収率： 68 %) を得た。
    [0796] NMR (CDC£S) δ： 2.20 (3H，br s) , 2.38 (3H,s) , 5.24 (2H,br s) , 7.54 (2H,d，J = 8Hz)， 8.24 (2H,d,J = 8Hz) 参考例 23
    [0797] 4-ァセチルチオ- 1-ジメチルァミノカルボ二ノレ- 2-(>-二ト口べンジルォキ シ力ルボニノレ） ピラゾリジン
    [0798] 1)
    [0799] TBD S - 0. TBDMS一 X
    [0800] N - Boc 一 CO圆 e2
    [0801] 、ΝΤ
    [0802] Boc 4- ( ri-ブチルジメチルシロキシ） -1,2-ジ（ベンジルォキンカルボニル） ピ ラゾリジン （1.80g, 3.83mmoi) のメタノール （18mi) 溶液に 10%パラジ ゥム炭素触媒 （200m を加え、 1.75時間接触水素還元を行った。 触媒を濾 別し、濾液を減圧下で濃縮した。 得られた残渣を塩化メチレン （10mi) に溶 かし、 トリエチルアミン （1.6mi, 11.4mmo 、次に氷冷下、 ジメチルアミノ カルボニルクロリ ド （0.42mi, 4.60mmoi) を加えた。 p N同i 温度で 30分間撹拌
    [0803] N
    [0804] した。 反応液を氷冷下で 30分間撹拌した後、 4,6-ジメチル z- 2- (4-二トロべ ンジノレォキシカルボ二ルチオ） ピリミジン （0.97g， 3.06mmo0 を加え、 さ らに室温で 2時間撹拌した。 反応液を 0.5N 塩酸中に注ぎ、塩化メチレンで 抽出した。 有機層を乾燥 (MgSOJ し、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣を シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Wakogel® C- 300，酢酸ェチル—へ キサン 1： 1) に付し、 4- (ieri-ブチルジメチルシロキシ) -1-ジメチルァミノ カルボ二ノレ- 2 - ニトロペンジノレオキシカルボニル） ビラゾリジン （l.Og, 収率： 44 %) を得た。
    [0805] NMR (CDC£3) 6： 0.04 (6H,s), 0.84 (9H,s)， 2.98 (6H,s), 3.28 (1H， m), 3.52 (lH,m), 3.65 (2H,m), 4.60 (lH,m), 5.25 (2H,br s),
    [0806] 7.30 (2H,d,J = 8Hz), 8.22 (2H,d,J = 8Hz)
    [0807] 2)
    [0808] TBDMS - 0、 HO
    [0809] N - CON e2 N一 CO Me2
    [0810] NT 、NT
    [0811] PNZ PNZ 前記反応で得られた化合物 (l.OOg, 1.71mmo^) をメタノール（20m^) に
    [0812] 溶かし室温で 6N 塩酸 (0.57mi, 3.42mmoi) を加え、 この溶液を 1時間撹
    [0813] 拌した。 反応液に再び 6N 塩酸 (0.57π^)を加え、 この溶液を 1時間撹拌し
    [0814] た （この操作をさらにもう一度繰返した）。 反応液を 2Ν 水酸化ナトリウム
    [0815] - 水溶液 (5.8m£, 11.6mmo^) を加えた後、減圧下でメタノールを留去し、残
    [0816] 渣を塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥 (MgS04) し、濃縮し、 卜ジメ
    [0817] チルァミノカルボニル - 4-ヒドロキシ -2- ニトロべンジルォキシカルボ二
    [0818] ル） ビラゾリジンの粗生成物固体 （560mg，収率： 69 %) を得た。
    [0819] NMR (CDC£3) δ ： 3.04 (6H,s) , 3.38 (IH.dd, J = 4,12Hz), 3.46 (1H，
    [0820] d,J = 12Hz), 3.74ひ H，d,J = 12Hz) , 3.90 aH,dd，J = 4,12Hz) , 4.62 (lH,m) , 5.30 (2H,s) , 7.54 (2H，d, J = 8Hz) , 8.22 (2H,J = 8Hz)
    [0821] 3)
    [0822] CONMe2
    [0823]
    [0824] 前記反応で得られた化合物（560mg， L18mmo ) とトリフヱニルホスフィ
    [0825] ン （435mg， 1.66mmoi) のテトラヒドロフラン （12mi) 溶液に、氷冷下で
    [0826] ジェチル ァゾジカルボキシラート （0.26m^， 1.66mmoi)を滴下し、反応液
    [0827] を 30分間撹拌した。 反応液にチォ酢酸 （0.12ι 1.66mm ） を加え、反応
    [0828] 液を室温にて 1時間撹拌した後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣を
    [0829] シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Wakogel® C- 300,齚酸ェチルーへ
    [0830] キサン 3： 1) に付し、 4-ァセチルチオ-トジメチルァミノカルボニル - 2- (
    [0831] P-二ト口べンジルォキシカルボニル） ビラゾリジン（780mg,但し、少量のト リフヱニルホスフィンォキシドを含む） を得る。
    [0832] NMR (CDC£3) δ： 3.02 (6H,s) , 3.35 (lH,m), 3.66 (2H,m), 3.85 (1H,
    [0833] m) , 4.18 ひ H，m) , 5.30 (2H,br s) , 7.50 (2H,d,J = 18Hz) , 8.15 (2H,d,J = 8Hz)
    [0834] 産業上の利用可能性
    [0835] 本発明の化合物は、文献未記載の新規化合物であり、感受性 ·耐性のグラム
    [0836] 陽性菌およびグラム陰性菌に対する強い抗菌力、 βうクタマーゼおよび
    [0837] DHP- Iに対する優れた安定性を有するので、 抗菌剤として有用である。
    权利要求:
    Claims
    (1) 一般式
    請
    [式中、 Rは水素原子またはメチル基、の R1は水素原子、低級アルキル基、 低級 アルカノイノレ基、ホルミル基、ホルムィミ ドイル基、ァセトイミ ドイル基、ァ ミジノ基、 プロリル基または下記式 z R4 ノ Rs
    i )— CO (CH2)mN ii ) COCH 囲
    R5 NH2
    / (CH2)nR7 R8 iii)一 COCHヽ iv)― C0 (CH2)nCH z
    NH2 NH2
    (式中、 R4および R5は水素原子または低級アルキル基を示すか、 R4および R5 は隣接する窒素原子と共に、 アジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニ ル基またはピペラジニル基を形成し、 R6は水酸基により置換されていてもよ い、 低級アルキノレ基またはァリーノレ基、 R7はカルボキシノレ基、 低級アルコキ シカルボニル基、 ァミノカルボニル基、 アミノ基、 低級アルキルチオ基また はグァニジノ基、 R8はカルボキシノレ基、 低級アルコキシカルボニル基または ァミノカルボニル基、 mは 0ないし 3の整数、 nは 1ないし 3の整数を示す） で表される基、 R2は水素原子、 ヒドロキシ低級アルキル基または下記式
    V )― CON — (CH2)nOCON
    (式中、 R9および R1。は水素原子または低級アルキル基を示すか、 Rgおよび R1D は隣接する窒素原子と共に、 アジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニ ル基またはピペリジル基を形成し、 nは前記の意味を有する） で表される基、 Aはメチレン基またはカルボニル基、 Bは酸素原子または式 ^NR3 {式中、 R3は水素原子、低級アルキル基、低級アルカノィル基、 ホルミル基、 ホルム イミ ドィノレ基、 ァセトイミ ドイル基、 アミジノ基、 プロリル基または下記式 z z R6
    i )— CO (CH2)mN ii )— COCH
    R5 NH2 iii) COCH
    2
    (式中、 R4、 R5、 R6、 R R8、 mおよび nは前記の意味を有する） で表される 基 } で表される基を示す（但し、 R R2および R3カ洪に水素原子、かつ Aが メチレン基である場合を除く）]で表される化合物またはその医薬として許容 される塩またはエステル。
    (2) 一般式
    [式中、 Rは水素原子またはメチル基、 R2は水素原子、 ヒドロキシ低級アルキ ル基または下記式
    R9
    V )— CON vi)— (CH2)nC0N z vii)— (CH2)n0C0N
    (式中、 R9および R1Qは水素原子または低級アルキル基を示すか、 R9および R10 は隣接する窒素原子と共に、 アジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニ ノレ基またはピペリジル基を形成し、 nは 1ないし 3の整数を示す）で表される 基を示し、 R100は水素原子、低級アルキル基、ホルムィミ ドイル基、ァセトイ ミドイル基、 アミジノ基、 プロリル基または下記式 R8 ノ
    iv)— C0 (CH2)nCH viii)— C0 (CH2)nN
    NH2
    (式中、 R6は水酸基.により置換されていてもよい、 低級アルキル基またはァ リール基、 R7はカルボキシル基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 ァミノカル ボニル基、 アミノ基、 低級アルキルチオ基またはグァニジノ基、 R8はカルボ キシル基、低級アルコキシカルボニル基またはァミノカルボ二ノレ基、 R4°およ び R5。は水素原子または低級アルキル基、 nは前記の意味を有する） で表され る基を示す] で表される化合物または一般式
    [式中、 R1および R3は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルカノイノレ基、 ホ ルミル基、 ホルムィミ ドィノレ基、 ァセトイミ ドイル基、 アミジノ基、 プロリ ル基または下記式 ノ R4 R6
    i )— CO (CH2)mN ii )— COCH
    R5 NH2
    / (CH2)nR7 ノ R8 ίϋ) COCH iv)― CO ( CH2)nCH
    NH 2 NH2
    (式中、 R4および R5は水素原子または低級ァルキル基を示すか、 R4および は隣接する窒素原子と共に、 アジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニ ル基またはピペラジニル基を形成し、 R6は水酸基により置換されていてもよ い、 低級アルキル基またはァリーノレ基、 R7はカルボキシル基、 低級アルコキ シカルボニル基、 ァミノカルボニル基、 アミノ基、 低級アルキルチオ基また ほグァニジノ基、 R8はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基または ァミノカルボニル基、 mは 0ないし 3の整数、 nは前記の意味を有する） で表 される基、 Aはメチレン基またはカルボ二ル基を示し、 Rは前記の意味を有す る （但し、 R1および R3が共に水素原子の場合は除く）] で表される化合物で ある第 1請求項記載の化合物 R4。
    (3) R100が水素原子または 一 C0(CH2)nN (式中、 R4。および R5°は 水素原子または低級アルキル基、 nは 1ないし 3の整数を示す） である第 2請 求項記載の化合物。
    (4) R2が水素原子または一 CON:
    ヽ R,0 (式中、 R9および R10は水素原子ま たは低級アルキル基を示すか、 R9および R1Dは隣接する窒素原子と共に、ァジ リジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基またはピペリジル基を形成す る） である第 2請求項記載の化合物。
    (5) R、 R2および R100が水素原子である第 2請求項記載の化合物。
    (6) R1が水素原子、 低級アルキル基、 低級アルカノイノレ基または 一 CO(CH2)mN (式中、 R4および R5は水素原子または低級アルキ
    、R5 ル基を示すか、 R4および R5は隣接する窒素原子と共に、アジリジニル基、ァ ゼチジニル基、 ピロリジニル基またはピペラジニル基を形成し、 mは 0ない し 3の整数を示す） である第 2請求項記載の化合物。
    (7) —般式 [I]の化合物の立体配置が、 (5R, 6S)または（li ， 5S, 6S)で ある第 1請求項記載の化合物。
    (8) (5R, 6S) - 6- [( ） - 1 -ヒドロキシェチル] - 2- (ィソォキサゾリジン- 4- ィルチオ） - カノレバペン- 2 -ェム - 3 -力ルボン酸、
    (1 ， 5S, 6S)-6- [(R)-l -ヒドロキンェチル ]-2 -（イソォキサゾリジン- 4-ィ ルチオ） - 1 -メチル- 1 -力ルバべン- 2-ェム- 3 -力ルポン酸、
    (5R, 6S)-2- (N-グリシルイソォキサゾリジン- 4 -ィルチオ) - 6 - [ (R) - 1 -ヒ ドロキシェチノレ]- 1 -力ルバペン- 2 -ェム- 3 -カルボン酸、
    (.1R, 5S, 6S -2-(N-グ、)シルイソォキサゾリジン- 4 -ィルチオ) -6- 卜 ヒドロキシェチル] -1-メチル -1-カノレバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸、 5R, 6S)- 2-[(4 ， 5S)- 5- (ジメチルァミノカルボニル）イソォキサゾリジ ン- 4 -ィルチオ] -6- -ヒドロキシェチル] - 1 -力ゾレノく'ぺン- 2-ェム- 3- カルボン酸、
    (1R, 5S, 6S)-2-i( R, 5S)-5-ァミノカルボニルイソォキサゾリジン- 4-ィ ルチオ] -6-[(R)-:i-ヒドロキシェチル] -1-メチル -卜カルバペン- 2-ェム -3- カルボン酸、
    (5R, 6S)-6-[(R) - 1-ヒドロキシェチノレ]- 2-(2-メチノレ- 3-ォキソビラゾリ ジン- 4-ィルチオ）-1_カノレバペン- 2-ェム -3-カルボン酸、
    (5R, 6S)-6-[0 )-l-ヒドロキシェチル] -2-(1-メチルビラゾリジン- 4-ィ ルチオ） - 1-カノレバペン- 2-ェム -3 -力ルボン酸、
    (5R, 6S)-2- (卜ァセチルピラゾリジン- 4-ィルチオ） -6-[(R)-:i-ヒドロキ シェチル] - 1 -力ルバべン- 2-ェム - 3-カルボン酸、
    (5R, 6S) - 2- ( 1 -ァセチル- 2-グリシルピラゾリジン- 4-ィルチオ) - 6- [ (R) - 卜ヒドロキシェチノレ] -1 -カノレバペン- 2-ェム- 3 -力ルボン酸および
    (5R, 6S)- 2- (1-ジメチルァミノカルボ二ルピラゾリジン- 4-ィルチオ） -6- 1-ヒドロキシェチノレ] -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸である第 1請求項記載の化合物。
    (9) —般式
    [式中、 Rは水素原子またはメチル基、 R11は水素原子またはカルボキシル基の 保護基、 R12は水素原子または水酸基の保護基を示す]で表される化合物また はその反応性誘導体と一般式
    [式中、 R21は水素原子、 保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基ま たは下記式 R9 R9
    v )― CON vi)— (CH2)nCON vii)— (CH2)nOCON
    R1 R'
    (式中、 R9および R1Qは水素原子または低級アルキル基を示すか、 R9および は隣接する窒素原子と共に、 アジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニ ル基またはピペリジル基を形成し、 IIは 1ないし 3の整数を示す）で表される 基、 R110は水素原子、ィミノ基の保護基、低級アルキル基、低級アルカノィル 基、 ホルミル基または保護されていてもよい、 ホルムイミ ドイル基、 ァセト イミ ドィノレ基、 アミジノ基もしくはプロリル基または下記式
    R4' z R6' i ')— CO (CH2)mNヽ, ii ')— COCH ヽ
    R51 NHR 13
    / (CH2)nR71 R8' iii')― COCH iv')— C0 (CH2)nCH
    NHR' NHR13
    (式中、 R13は水素原子またはァミノ基もしくはィミノ基の保護基、 R41および R51は水素原子、低級アルキル基またはァミノ基もしくはィミノ基の保護基を 示すか、 R"および R51は隣接する窒素原子と共に、 アジリジニル基、 ァゼチ ジニル基、 ピロリジニル基または保護されていてもよいピペラジニル基を形 成し、 R61は保護されていてもよい水酸基により置換されていてもよい、低級 ァルキル基またはァリール基、 R71は保護されていてもよいカノレボキシル基、 低級ァルコキシカルポ二ル基、 アミノカルポ二ル基、 保護されていてもよい アミノ基、 低級アルキルチオ基または保護されていてもよいグァニジノ基、 R81は保護されていてもよい力ルボキシル基、低級アルコキシ力ルポ二ル基ま たはァミノカルボ二ノレ基、 mは 0ないし 3の整数、 nは前記の意味を有する） で表される基、 Aはメチレン基またはカルボニル基、 B1は酸素原子または式 >NR31 {式中、 R31は水素原子、ィミノ基の保護基、低級アルキル基、低級ァ ルカノィゾレ基、 ホルミル基または保護されていてもよい、 ホルムイミドイル 基、 ァセトイミ ドイル基、 アミジノ基もしくはプロリル基または下記式
    R4' R 6' 1
    i ')— CO (CH2)mN ϋ ')— COCH
    R5! NHR'
    z (CH2)nR71
    iii ')— COCH z R81
    iv')― C0 ( CH2)nCH
    NHR'3
    NHR' (式中、 R13、 R41、 R51、 R61、 R R81、 mおよび nは前記の意味を有する） で 表される基 } で表される基を示す（但し、 RI1Qおよび R31カ洪に水素原子また はィミノ基の保護基、かつ R21が水素原子、かつ Aがメチレン基である場合を 除く）] で表される化合物とを反応させて、 一般式
    中、 Rヽ R"、 R12、 R21、 R110、 Aおよび B1は前記の意味を有する] で表さ れる化合物とし、要すれば、 一般式 [IV] の化合物の保護基を除去すること を特徴とする、 一般式
    [式中、 R1は水素原子、低級アルキル基、 低級アルカノイノレ基、 ホルミル基、 ホルムィミ ドィノレ基、 ァセトイミ ドイル基、 アミジノ基、 プロリノレ基または 下記 A
    R4
    i ) CO (CH2)mN z R6
    ii )― COCH
    R5 NH2
    / (CH2)nR7 z R8 iu) COCH iv)― C0 (CH2)nCH
    NH2 NH2
    (式中、 R4および R5は水素原子または低級アルキル基を示すか、 R4および R5 は隣接する窒素原子と共に、 アジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニ ル基またはピペラジニル基を形成し、 R6は水酸基により置換されていてもよ い、低級アルキル基またはァリール基、 R7はカルボキシル基、低級アルコキ シカルボニル基、 アミノカノレボニル基、 アミノ基、 低級アルキルチオ基また はグァニジノ基、 R8はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基または アミノカルポ二ル基を示し、 mおよび nは前記の意味を有する） で表される 基、 R2は水素原子、 ヒドロキシ低級アルキル基または下記式
    V )— CON vi)— (CH2)nC0N
    (式中、 R9、 R1Qおよび nは前記の意味を有する）で表される基、 Bは酸素原子 または式 > NR3 拭中、 R3は水素原子、低級アルキル基、低級アルカノィル 基、ホソレミノレ基、ホルムィ ミ ドィノレ基、ァセトイミ ドィノレ基、アミジノ基、プ ロリノレ基または下記式
    FT R6
    i )— CO (CH2)mN ii )— COCH
    R5 NH2 iii) COCH
    2
    (式中、 R4、 R5、 R R R8、 mおよび nは前記の意味を有する） で表される 基 } で表される基を示し、 Rおよび Aは前記の意味を有する （但し、 R1, R2 および R3が共に水素原子、 かつ Aがメチレン基である場合を除く）] で表さ れるィ匕合物またはその医薬として許容される塩またはエステルの製造法。 ひ 0) —般式
    [式中、 Rは水素原子またはメチル基、 R1は水素原子、低級アルキル基、低級 アルカノィル基、ホルミル基、ホルムィミ ドィノレ基、ァセトイミ ドイル基、ァ ミジノ基、 プロリル基または下記式 4
    i )— CO (CH2)mN z R
    ii )― COCH z R6
    R5 NH2 iii)— COCH
    2
    (式中、 R4および R5は水素原子または低級アルキル基を示すか、 R4および R5 は隣接する窒素原子と共に、 アジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニ ル基またはピペラジニル基を形成し、 R6は水酸基により置換されていてもよ い、 低級アルキル基またはァリ一ノレ基、 R7はカルボキシル基、 低級アルコキ シカルボニル基、 ァミノカルボニル基、 アミノ基、 低級アルキルチオ基また はグァニジノ基、 R8はカルボキシノレ基、 低級アルコキシカルボニル基または ァミノカルボニル基、 mは 0ないし 3の整数、 nは 1ないし 3の整数を示す） で表される基、 R2は水素原子、 ヒドロキシ低級アルキル基または下記式
    R9
    v )— CON
    10 vi)— (CH2)nCON vii)— (CH2)n0C0N z R9
    R'
    (式中、 R9および R1Qは水素原子または低級アルキル基を示すか、 R9および R'° は隣接する窒素原子と共に、 アジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニ ル基またはピペリジル基を形成し、 nは前記の意味を有する） で表される基、
    Aはメチレン基またはカルボニル基、 Bは酸素原子または式 NR3 {式中、 R3は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルカノィル基、 ホルミノレ基、 ホルム イミ ドイル基、 ァセトイミ ドィノレ基、 アミジノ基、 プロリル基または下記式
    R4 R6
    i )— CO (CH2)mN ii )― COCH
    R5 NH2
    / (CH2)nR7 R8
    iii)— COCH iv)— C0 (CH2)nCH z
    NH2 NH2
    (式中、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 mおよび nは前記の意味を有する） で表される 基 } で表される基を示す （但し、 R R2および R3が共に水素原子、 かつ Aが メチレン基である場合を除く）]で表される化合物またはその医薬として許容 される塩またはエステルを有効成分とする抗菌剤。
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    1991-07-11| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE |
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